Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах

Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения

Медицина / Экспериментальная и клиническая фармакология

к.фарм.н. Постол Н.А., д. фарм. н., професор Кныш Е.Г.

Запорожский государственный медицинский университет, Украина

Изучение острой токсичности 1-R-7-R₁-8-R₂-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Фармакологическая реакция живого организма на действие различных синтетических веществ зависит от их химической структуры, а также обусловлена их взаимодействием с различными ферментными системами микросомального и немикросомального характера. В связи с этим нами были проведены исследования по изучению зависимости острой токсичности от химической структуры в ряду впервые синтезированных производных ксантина.

Изучение общего действия и острой токсичности производных ксантина (рис. 1) проводили на интактных белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24г и белых крысах массой 110-170 гр по 5 животных в серии с каждой изучаемой дозой.

Рис. 1 Производные 1-R-7-R1-8-R2-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона для которых проводилось определение острой токсичности

Вещества, растворенные в физиологическом растворе или в виде 3-5% тонкой водной суспензии, стабилизированной тевином-80, вводили внутрибрюшинно и перорально в объеме не более 1 мл на 20 г массы тела животного. Контрольной группе животных вводили физиологический раствор и твин-80 в том же объеме, что и опытным группам. При наблюдении за животными обращали внимание на поведенческие реакции, нервно-мышечную возбудимость, состояние волосяного покрова, контролировали массу тела, характер выделений и продолжительность жизни. Количество выживших животных отмечали через каждые 24 часа в течение 14 дней. Среднесмертельные дозы (ЛД₅₀) рассчитывали по методу Кербера [1, 2, 3].

Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что острая токсичность 7-алкил-8-тиопроизводных теофиллина находится в интервале от 87,6 до 286 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение ЛД₅₀ которого составило 87,5 мг/кг. Замена свободной тиогруппы на карбоксиметильный, гидразинокарбонилметильный, этоксикарбонилметильный радикалы приводят к снижению токсичности.

Острая токсичность солей 8-бромтеофиллинил-7-пропионовой кислоты и двойных солей З-метил-8-бромксантина находилась в диапазоне от 138 до 1710 мг/кг. Наиболее токсичной оказалась аммонийная соль 8-бромтеофиллинил- 7р-пропионовой кислоты. Замена аммонийного катиона на пиперидиновый и морфолиниевый снижает токсичность соединений.

Более токсичными оказались 7,8 — дизамещенные 3-метилксантина, ЛД₅₀ которых находилась в пределах от 110 до 780 мг/кг. Наиболее токсичным оказался 3-метил-7-бензил-8-аминоксантин (110 мг/кг). Замена бензильного радикала в положении 7 теофиллинового бицикла на н-гексильный способствует снижению токсичности в 2,4-3,6 раза. Острая токсичность соединений, содержащих в 8 положении 11-пиперазиновый радикал находится в диапазоне 270-604 мг/кг. Введение в 7 положение изобутильного радикала увеличивает токсичность в данном ряду соединений. Замена изобутильного на 1-пропильный и этильный радикалы уменьшает токсичность.

Менее токсичными оказались большинство солей 7-эамещенных ксантинил-8-тиоэтановых кислот. ЛД₅₀ данных веществ находилась в диапазоне 206-2540 мг/кг. Наиболее токсичными оказались калиевая, аммонийная и пиперидиновая соли 7-(р-окси-7-фенокеилропил-теофиллинил-8-тиоэтановой кислоты. Замена калиевого, аммонийного и пиперидинового катионов на натриевый, диэтиламониевый и морфолиниевый катион снижает острую токсичность данных веществ. Наименее токсичным оказалась 3-метилпиперазиновая соль 3-метил-7-р-феноксиэтилксантинил-8-тиоэтановой кислоты, ЛД₅₀ которой составило 2540 мг/кг.

1. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых пром. веществ. – М., 1973. – Вып. 13. – С. 45 – 71.

2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький // 2-е изд., перераб. и доп. — Ленинград., Медгиз, 1963. — 146 с.

3. Прозоровский В. Б. Фрумин Г.Н. Расчет стандартной ошибки отношения еффективности доз / В. Б. Прозоровский, Г.Н. Фрумин // Фармакол. и токсикол. – 1991. – т. 54, №1, — с. 69-70.

Источник

Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения

ГОСТ Р 56930-2016

НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РУКОВОДСТВО ПО ПРИМЕНЕНИЮ КРИТЕРИЕВ КЛАССИФИКАЦИИ ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ НА ОРГАНИЗМ

Острая токсичность при вдыхании

Guidance on the application of the criteria of chemicals classification for health hazard. Acute inhalation toxicity

Дата введения 2017-01-01

Предисловие

1 РАЗРАБОТАН Техническим комитетом по стандартизации ТК 339 «Химическая безопасность веществ и материалов»

2 ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

4 В настоящем стандарте реализованы положения европейского документа «Руководство по применению критериев CLP. Руководство к Регламенту (ЕС) N 1272/2008* по классификации, маркировке и упаковке (CLP) веществ и смесей», версия 4.0, ноябрь 2013 [«Guidance on the Application of the CLP Criteria, Guidance to Regulation (EC) No 1272/2008 on classification, labelling and packaging (CLP) of substances and mixtures», Version 4.0, November 2013]

* Доступ к международным и зарубежным документам, упомянутым в тексте, можно получить, обратившись в Службу поддержки пользователей. — Примечание изготовителя базы данных.

5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июль 2019 г.

Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ «О стандартизации в Российской Федерации». Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе «Национальные стандарты», а официальный текст изменений и поправок — в ежемесячном информационном указателе «Национальные стандарты». В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)

1 Область применения

Настоящий стандарт содержит руководящие принципы по выбору наиболее подходящих данных и применению критериев классификации опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие межгосударственные стандарты:

ГОСТ 32419-2013 Классификация опасности химической продукции. Общие требования

ГОСТ 32423-2013 Классификация опасности смесевой химической продукции по воздействию на организм

ГОСТ 32542 Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытаний по оценке острой токсичности при ингаляционном поступлении

Примечание — При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования — на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодному информационному указателю «Национальные стандарты», который опубликован по состоянию на 1 января текущего года, и по выпускам ежемесячного информационного указателя «Национальные стандарты» за текущий год. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана недатированная ссылка, то рекомендуется использовать действующую версию этого стандарта с учетом всех внесенных в данную версию изменений. Если заменен ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, то рекомендуется использовать версию этого стандарта с указанным выше годом утверждения (принятия). Если после утверждения настоящего стандарта в ссылочный стандарт, на который дана датированная ссылка, внесено изменение, затрагивающее положение, на которое дана ссылка, то это положение рекомендуется применять без учета данного изменения. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, рекомендуется применять в части, не затрагивающей эту ссылку.

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ГОСТ 32419, ГОСТ 32423 и ГОСТ 32542, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 газ: Вещество, которое при температуре 50°C имеет абсолютное давление паров более 300 кПа или является полностью газообразным при температуре 20°C и нормальном давлении 101,3 кПа.

3.2 острая токсичность при вдыхании: Свойство химической продукции, которое определяется вредными последствиями, возникающими в результате вдыхания химической продукции в период, не превышающий 24 ч.

3.3 пар: Газовая фаза вещества или смеси, отделившаяся от их жидкой или твердой фазы.

3.4 пыль: Твердые частицы вещества или смеси, взвешенные в газе (как правило, в воздухе).

3.5 средняя смертельная концентрация CL : Концентрация химической продукции в воздухе, которая вызывает гибель 50% (половины) группы подопытных животных; выражается в отношении единицы массы химической продукции к единице объема воздуха (мг/л, мг/м ) или в отношении единицы объема химической продукции к единице объема воздуха (ppm, объемных частей на миллион, (v)/(млн v).

3.6 туман: Жидкие капли жидкого вещества или жидкой смеси, взвешенные в газе (как правило, в воздухе).

4 Классификация опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм

Классификация опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм, производится для каждого из трех путей поступления — проглатывание, попадание на кожу и вдыхание — отдельно.

Критерии классификации опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм, установлены в ГОСТ 32419 и ГОСТ 32423.

5 Критерии классификации опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании

5.1 Критерии отнесения химической продукции к одному из пяти классов опасности по острой токсичности при вдыхании содержатся в таблице 1 (на основе таблицы 14 ГОСТ 32419).

Таблица 1 — Классы опасности химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании

Критерии определения класса опасности химической продукции

100 ppm (газ)

500 мг/м (пар)

50 мг/м (пыль, туман)

100500 ppm (газ)

5002000 мг/м (пар)

50500 мг/м (пыль, туман)

5002500 ppm (газ)

200010000 мг/м (пар)

5001000 мг/м (пыль, туман)

25005000 ppm (газ)

1000020000 мг/м (пар)

10005000 мг/м (пыль, туман)

Имеются данные о существенном токсическом воздействии на организм человека.

Имеются сведения о случаях гибели подопытных животных при испытаниях (5000 ppm (газ); 20000 мг/м (пар); 5000 мг/м (пыль, туман)).

Наблюдались признаки серьезного клинического отравления при испытаниях (5000 ppm (газ); 20000 мг/м (пар); 5000 мг/м (пыль, туман)), за исключением случаев диареи, пилоэрекции или неопрятного вида.

Имеются сведения о потенциальной возможности токсического поражения, полученные в ходе других исследований

5.2 Критерии применимы для классификации опасности как индивидуальных химических веществ, так и смесевой химической продукции в случае наличия данных по смеси в целом.

5.3 К пятому классу опасности относится химическая продукция, которая обладает относительно низкой опасностью по острой токсичности при вдыхании, но в некоторых обстоятельствах может представлять угрозу для отдельных категорий населения. Из соображений защиты животных исследования, относящиеся к данному классу опасности, признаны нецелесообразными и могут проводиться, только если результаты подобных исследований будут иметь прямое отношение к охране здоровья людей.

5.4 Если показатель представлен диапазоном значений, то определение класса опасности по острой токсичности проводят по нижнему пределу диапазона.

5.5 Пороговые значения показателя , приведенные в таблице 1, основаны на экспериментальном четырехчасовом воздействии. Если имеются данные, полученные в результате часового воздействия, их можно преобразовать путем деления на 2 для газов и паров и на 4 для пыли и тумана.

5.6 Единицы измерения ингаляционной токсичности зависят от состояния вдыхаемой химической продукции. Значения для пыли и тумана выражаются в мг/м . Значения для газов выражаются в ppm [объемных частях на миллион, (v)/(млн v)]. Учитывая трудности при испытании паров, некоторые из которых представляют собой смесь жидкой и газообразной фаз, значения в таблице приводятся в единицах мг/м . Однако для паров, находящихся в состоянии, близком к газообразному, классификацию опасности следует основывать на единицах ppm.

5.7 Для перерасчета значений , указанных в объемных частях на миллион (ppm), в миллиграммы на кубический метр воздуха используют формулу:

(мг/м )=, (1)

где M — молекулярная масса.

6 Классификация опасности смесевой химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании

6.1 Общие принципы классификации опасности смесевой химической продукции

6.1.1 Общие принципы классификации опасности смесевой химической продукции, в том числе обладающей острой токсичностью по воздействию на организм, установлены в ГОСТ 32423 (п.4).

6.1.2 Критерии классификации опасности смесевой химической продукции по острой токсичности при вдыхании при наличии экспериментальных данных по смеси в целом представлены таблице 1 (на основе ГОСТ 32419).

6.1.3 При отсутствии экспериментальных данных по смеси в целом используются принципы интерполяции, изложенные в ГОСТ 32423 (п.6), или расчетный метод.

6.1.4 Схема принятия решения при классификации опасности смесевой химической продукции по острой токсичности при вдыхании приведена в приложении А.

6.1.5 Примеры классификации опасности смесевой химической продукции, обладающей острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании, приведены в приложении Б.

6.2 Расчетный метод классификации опасности смесевой химической продукции при наличии данных по всем компонентам

6.2.1 При наличии данных по острой токсичности для всех компонентов, обладающих острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании, показатель для смеси в целом рассчитывается по следующей формуле

,

,

где — расчетная оценка острой токсичности (или ООТ ) — значение для смеси;

— концентрация i-го компонента смеси, выраженная в массовых или объемных процентах;

i составляет от 1 до n;

n — число компонентов;

— оценка острой токсичности i-го компонента (или ООТ ) — значение .

6.2.2 Если показатель для компонента представлен несколькими значениями или диапазоном значений или компоненту на основе экспертных оценок присвоен определенный класс опасности, компонента принимается равной точечной оценке острой токсичности из таблицы 2.

6.2.3 При расчетах учитываются все компоненты, обладающие острой токсичностью по воздействию на организм при вдыхании в соответствии с критериями ГОСТ 32419. Компоненты, не обладающие данным видом опасности, при расчете не учитываются [дробь в формуле (2) обнуляется].

6.2.4 Если значения экспериментальных данных и/или преобразованных точечных оценок острой токсичности всех компонентов смеси находятся в рамках критерия одного и того же класса опасности, то смесь относят к этому классу опасности.

Таблица 2 — Преобразование показателей диапазона острой токсичности, полученных экспериментально (или классов опасности по острой токсичности) в точечные оценки острой токсичности, необходимые для расчета класса опасности смеси в целом

Источник