Вориконазол внутривенно способ применения

Вориконазол Канон лиофилизат — Вифитех — инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

В 1 флаконе содержится:

действующее вещество: вориконазол — 200,0 мг;

вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД) — 3200,0 мг.

Описание

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450 что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α- метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Положительной связи между средними максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени а также зрительными нарушениями.

Invitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candidaspp. (включая штаммы С. Krusei устойчивые к флуконазолу и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillusspp. и патогенных грибов ставших актуальными в последнее время включая Scedosporiumspp. или Fusariumspp. которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях вызванных Aspergillusspp. включая A. flavusА. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansCandidaspp. включая С. albicansС. glabrataС. kruseiС. parapsilosis и С. tropicalis а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensisС. inconspicua и С guilliermondiiScedosporiumspp. включая S. apiospermumS. proliftcans и Fusariumspp.

Другие грибковые инфекции при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом) включали в себя отдельные случаи инфекций вызванных Alternariaspp. BlastomycesdermatitidisBlastoschizomycescapitalusCladosporiumspp. CoccidioidesiminitisConidioboluscoronatusCryptococcusneoformansExserohilumrostraturnExophialaspiniferaFonsecaeapedrosoiMadurellamycetomatisPaecilomyceslilacinusPenicilliumspp. включая P. marneffeiPhialophorarichardsiaeScopulariopsisbrevicaulis и Trichosporonspp. включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола invitro в отношении клинических штаммов Acremoniumspp. Alternariaspp. Bipolarisspp. Cladophialophoraspp. Histoplasmacapsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 005 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола invitro в отношении Curvulariaspp. и Sporothrixspp. однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма.

При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_T). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_T в среднем в 25 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах то происходит кумуляция вориконазола. а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров С_mах и AUC_T снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 46 л/кг что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Согласно данным исследований invitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19 CYP2C9. CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19 проявляющий выраженный генетический полиморфизм в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_T вориконазола в среднем в 4 раза выше чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_T вориконазола в среднем в 2 раза выше чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата соответственно большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUC_T у здоровых молодых женщин были па 83% и 113% соответственно выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_T у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была па 100 % и 91 % выше чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь С_mах и AUC_T у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_T у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

У детей отмечается большая внутри индивидуальная вариабельность чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало что предполагаемая AUC_T у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции ночек (концентрация креатинина в сыворотке ≥ 220 мкмоль/л или 25 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.

Показания:

— Кандидемия у пациентов без нейтропении.

— Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).

— Тяжелые грибковые инфекции вызванные Scedosporiumspp. и Fusariumspp.

— Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

— Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больные с рецидивом лейкоза).

— Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания:

Препарат Вориконазол Канон противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение препарата Вориконазол Канон и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин астемизол цизаприд пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин дигидроэрготамин) являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).

Препарат Вориконазол Канон противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.

С осторожностью:

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT кардиомиопатия в особенности с сердечной недостаточностью синусовая брадикардия наличие симптоматической аритмии одновременный прием препаратов вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вориконазол Канон у пациентов с электролитными нарушениями такими как: гипокалиемия гипомагниемия и гипокальциемия.

Беременность и лактация:

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.

В исследованиях на животных установлено что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол Канон должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Препарат Вориконазол Канон не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел «Побочное действие»).

Назначение препарата Вориконазол Канон следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней после чего возможен переход на пероральный прием препарата при условии что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика») при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вориконазол Канон:

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг

Насыщающая доза — все показания (первые 24 ч)

6 мг/кг каждые 12ч

Поддерживающая доза (после первых 24 ч)

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных

3-4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Инвазивный аспергиллез/ инфекции вызванные Scedosporiumspp. иFusariumspp./ другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции

4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении

3-4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина концентрат можно далее разводить следующими растворами:

— 09 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

— раствор рингера лактата для внутривенного введения;

— 5 % раствор декстрозы и раствор рингера лактата для внутривенного введения;

— 5 % раствор декстрозы и 045 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

— 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения;

— 5 % раствор декстрозы и 0.15% раствор калия хлорида для внутривенного введения;

— 045 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения;

— 5 % раствор декстрозы и 09 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения. совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше неизвестна.

Побочные эффекты:

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью) представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения отклонения от нормы результатов функциональных проб печени лихорадка сыпь рвота тошнота диарея головная боль периферические отеки боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста расы или пола не выявлено.

Критерии оценки частоты: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (01 мг/кг однократно)

Сmах такролимуса ↑ 117 %

AUCt такролимуса ↑ 221 %

При назначении вориконазола больным получающим такролимус рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]

Оксикодон (10 мг однократно)

Согласно данным независимого исследования:

Сmах оксикодона ↑ в 17 раз

AUС_{0- ∞} оксикодона ↑ в 36 раз

Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (на пример гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций связанных с опиатами.

Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]

Сmах R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 %

AUCt R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 %

Сmах S-метадопа ↑ 65 %

AUCt S-метадона ↑ 103 %

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервента QT) связанных с метадоном.

Возможно понадобится снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]

Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.

Ибупрофен (400 мг однократно)

Диклофенак (50 мг однократно)

Сmах S-ибупрофена ↑ 20%

AUС_{0- ∞} S-ибупрофена ↑ 100%

Сmах диклофенака ↑ 114 %

AUС_{0- ∞} диклофенака ↑ 78%

Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]

Сmах омепразола ↑ 116 %

AUCt омепразола ↑ 280 %

Сmах вориконазола ↑ 15%

AUCt вориконазола ↑ 41 %

Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы которые являются субстратами изофермента CYP2C19 что может приводить к повышению плазменных концентрации этих лекарственных средств.

Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.

Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (I мг/035 мг один раз в сутки)

Сmах этинилэстрадиола ↑ 36 %

AUCt этинилэстрадиола ↑ 61 %

Сmах норэтистерона ↑ 1 5%

AUCt норэтистерона ↑ 53 %

Сmах вориконазола ↑ 14%

AUCt вориконазола ↑ 46 %

Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]

Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (на пример суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия и при необходимости их доза должна быть снижена.

Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)

Согласно данным независимого исследования:

AUС_{0- ∞} алфентанила ↑ в 6 раз

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)

Согласно данным независимого исследования:

AUС_{0- ∞} фентанила ↑ в 134 раза

Статины (например ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]

Взаимодействие не изучалось однако вероятно вориконазол может увеличивать плазменные концентрации стати нов которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.

Следует оценить возможность снижения дозы статинов.

Производные сульфонилмочевины (например толбутамид глипизид глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]

Взаимодействие не изучалось однако вероятно вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.

Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Алкалоиды барвинка (например винкристин и винбластин) [субстраты профермента CYP3A4]

Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.

Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например саквинавир ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]

Исследования in vitro свидетельствуют о том что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира ампренавира и нелфинавира. В свою очередь ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно понадобится коррекция дозы препаратов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например делавирдин невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP 3A4]

Исследования in vitro показали что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.

Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно потребуется коррекция дозы препаратов.

Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 повышает уровень pH желудочного сока]

Сmах вориконазола ↑ 18 %

AUCt вориконазола ↑ 23 %

Коррекция дозы не требуется

Дигоксин (025 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина]

Коррекция дозы не требуется

Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Коррекция дозы не требуется

Антибиотики группы макролидов

Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор тофермента СУР 3А4]

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)

Сmах и AUCt вориконазола ↔

Сmах и AUCt вориконазола ↔

Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.

Коррекция дозы не требуется

Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 дифосфат — глюкуронилтрансферазы]

Сmах микофеноловой кислоты ↔

AUCt микофеноловой кислоты ↔

Коррекция дозы не требуется

Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]

Сmах преднизолона ↑ 11 %

AUC_{0- ∞} преднизолона ↑ 34 %

Коррекция дозы не требуется

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]

Сmах и AUCt вориконазола ↔

Коррекция дозы не требуется

Фармакокинетический параметр основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔) выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % — 125%.

AUCt AUCt A AUC_{0- ∞} — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови от момента введения препарата до бесконечности соответственно.

Вориконазол несовместим с 42% раствором натрия гидрокарбоната поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации даже если для инфузий используются отдельные катетеры.

Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10% Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в подразделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

Особые указания:

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам наиболее часто вызывающим инфекции у человека относятся С. albicansС. parapsilosisС. tropicalisС. glabrata и С. krusei при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МИК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако invitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности МИК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше чем МИК для изолятов чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МИК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МИК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи когда вориконазол был эффективен у больных инфицированных микроорганизмами устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях invitro и клиническими результатами лечения трудно учитывая сложность больных которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT па электрокардиограмме что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска такими как кардиотоксическая химиотерапия кардиомиопатия гипокалиемия и сопутствующая терапия которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

— врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

— кардиомиопатия особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

— существующие аритмии с клиническими проявлениями;

— одновременное применение лекарственных препаратов удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения например гипокалиемию гипомагниемию и гипокальциемию при необходимости следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз превышающих обычную дневную дозу не более чем в 4 раза было установлено что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных получающих вориконазол составляет 134 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха гепатит и печеночноклеточная недостаточность приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются в основном у больных с серьезными заболеваниями главным образом злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в педелю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение.

При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ’ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию что подтвердили результаты тестов на остроту зрения зрительных полей цветовосприятия к контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений сохраняющихся продолжительное время в частности возникновение «пелены» перед глазами неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов получающих вориконазол отмечались случаи развития острой почечной недостаточности что вероятно было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования в частности определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций таких как синдром Стивенса-Джонсона.

Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи связанные с предраковыми заболеваниями кожи плоскоклеточным раком кожи или меланомой то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения характерные для периостита.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению со взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК) у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи например лентиго или веснушки рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента СУР3А4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений связанных с применением наркотических анальгетиков включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется так как ожидается что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCt вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае если вориконазол применяется после флуконазола рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций связанных с приемом вориконазола.

Каждый флакон препарата содержит 2176 мг натрия это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.

Реакции связанные с введением

При внутривенном введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции в частности «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения включая возникновение «пелены» перед глазами нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг.

Упаковка:

По 3400 мг во флаконы бесцветного стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 30 мл укупоренные пробками резиновыми обкатанные колпачками алюминиевыми. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Лиофилизат — при температуре не выше 25 °С во вторичной упаковке (пачке картонной). Восстановленный раствор (концентрат) — при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Лиофилизат — 2 года.

Восстановленный раствор (концентрат) — не более 24 ч.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Производитель

Закрытое акционерное общество «ВИФИТЕХ» (ЗАО «ВИФИТЕХ»), 142279, Московская обл., Серпуховской район, пос. Оболенск, корп. 84, корп. 87, зд. 90, Россия

Источник