Укажите способ активация цамф зависимой протеинкиназы

Параграф 95 2. Циклический АМФ и протеинкиназа А

Автор текста Анисимова Е.С.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.

Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5

См. сначала п. 95 1.

«цАМФ: синтез и действие через протеинкиназу А».

1. цАМФ и протеинкиназа А.
2. Механизм активации протеинкиназы А под действием цАМФ.
3. Действие ПК А на белки
4. Д в о й н а я р е г у л я ц и я АЦ.
Таким образом, активация Gs белка приводит к …
Активация Gi белка, наоборот, приводит к …
Gs активируется: …
Gi активируется: …
5. Действие бактериальных токсинов на G-белки.
Действие коклюшного токсина на АЦ.
О последствиях накопления цАМФ при действии холерного токсина (п.110):
6. Как глюкагон повышает [глюкозы] в крови. Механизм действия.
7. Принцип каскадного усиления
8. Разрушение цАМФ и ингибирование его разрушения.

1. цАМФ и протеинкиназа А.

цАМФ синтезируется из АТФ
при отщеплении от АТФ двух фосфатов
и образовании фосфодиэфирной связи между атомом О в 3-м положении рибозы
и фосфатом в 5-м положении рибозы;
из-за этой связи такая форма АМФ называется циклической и обозначается цАМФ.

Фермент, который катализирует образование цАМФ, называется АДЕНИЛИЛ/ЦИКЛАЗОЙ (АЦ).
Чем активнее АЦ, тем больше цАМФ.

цАМФ активирует протеинкиназу А (ПК А),
протеинкиназа А фосфорилирует белки, в
результате чего изменяются конформация и активность белков;
белки начинают или прекращают работать,
в результате чего начинаются или прекращаются процессы,
осуществляемые этими белками,
то есть возникает ответ клетки на изменение концентрации цАМФ.

2. Механизм активации протеинкиназы А под действием цАМФ.

ПК состоит из двух регуляторных субъединиц (Р) и двух каталитических (К),
причем регуляторные и каталитические могут быть соединены (образуя тетрамер)
и могут быть отделены друг от друга.

Каталитические субъединицы называются каталитическими потому,
что способны катализировать фосфорилирование белков.
Регуляторные называются регуляторными потому,
что регулируют активность каталитических.

Когда регуляторные и каталитические субъединиц связаны (образуя тетрамер),
каталитические субъединицы не могут работать,
то есть регуляторные являются ингибиторами каталитических.
Таким образом, в состоянии тетрамера ПК А не активна.

Регуляторные ингибируют каталитические за счет того, что влияют на конформацию каталитических.
Когда регуляторные субъединицы отсоединяются от каталитических,
конформация каталитических изменяется так, что каталитические могут работать.

Отсоединение регуляторных субъединиц от каталитических
происходит тогда, когда с регуляторными субъелиницами связывается цАМФ:
цАМФ так изменяет конформацию регуляторных,
что регуляторные отсоединяются от каталитических.
Т.о. цАМФ активирует ПК А.

Кратко: цАМФ связывается с регуляторными субъединицами ПК А,
в результате чего регуляторные субъединицы отсоединяются от каталитических;
после этого каталитические могут работать:
фосфорилировать белки и изменять их активность.

3. Действие ПК А на белки

Некоторые белки после фосфорилирования протеинкиназой А
активируются, а некоторые инактивируются.

Пример белка, активность которого снижается после фосфорилирования протеинкиназой А – это гликоген/синтаза.
Снижение активности гликоген/синтазы приводит к замедлению синтеза гликогена (из глюкозы),
что целесообразно при голоде и стрессе,
когда глюкоза нужна мозгу и другим тканям в качестве источника энергии
(при голоде и стрессе активность ПК А в клетках увеличивается).

Примеры белков, активность которых после фосфорилирования протеинкиназой А увеличивается:
Киназа фофорилазы гликогена, триглицерид/липаза, холестерол/десмодаза, CFTR.

Активация киназы фосфорилазы гликогена
приводит к тому, киназа фосфорилирует фосфорилазу гликогена,
активированная фосфорилаза гликогена начинает расщепление гликогена,
что приводит к образованию глюкозы в печени и АТФ в мышцах;
образованная в печени глюкоза выходит в кровь и доставляется к мозгу, позволяя ему жить и работать.

Активация триглицерид/липазы приводит к ускорению расщепления жира, что
1) дает жирные кислоты для выработки энергии в тканях,
2) приводит к похудению.

CFTR – кистофиброзный трансмембранный регулятор проводимости (ионов хлорида через мембрану клетки наружу) – п.110.

Кроме ферментов, ПК А фосфорилирует другие белки:
ионные каналы, транскрипционные факторы и т.д.
Изменение активности фермента тирозин/гидроксилазы
приводит к изменению синтеза ДОФА
(субстрата для синтеза дофамина, норадреналина, адреналина, меланина – п.68).

4. Д в о й н а я р е г у л я ц и я АЦ G-белками.

Это выражение означает, что
активность АЦ может как повышаться, так и снижаться,
так как АЦ регулируется двумя типами G-белков:
белок, который активирует АЦ, называется Gs белком (s – стимулирующий),
а белок, который ингибирует АЦ, называется Gi белком.

Gs белок – это активатор АЦ,
а Gi белок – это ингибитор АЦ.

Таким образом, активация Gs белка приводит
1) к активации АЦ,
2) синтезу цАМФ активированной АЦ,
3) накоплению цАМФ и
4) активации ПК А,
5) фосфорилированию белков.

Активация Gi белка, наоборот, приводит к:
1) ингибированию АЦ,
2) прекращению синтеза цАМФ,
3) снижению [цАМФ] в клетке,
4) ПК А не активируется,
5) белки не фосфорилируются (те, которые могли бы фосфорилироваться под действием ПК А).

1) рецептором глюкагона при связывании с ним глюкагона,
2) ;-адреноцепторами при связывании с ними адреналина или норадреналина
(НА действует через ;1-адренорецепторы, а адреналин через ;1 и ;2),
3) рецепторами тропинов при связывании с ними тропинов,
4) рецепторами ПГ Е2 и I2 при связывании с ними ПГ,
5) другими комплексами гормонов со своими рецепторами.

Все перечисленные гормоны через указанные рецепторы активируют Gs белок,
что приводит к активации им АЦ, синтезу ею цАМФ, активации циклическим АМФ протеинкиназы А, фосфорилированию протеинкиназой А белков, изменению активности белков и процессов.
Все это приводит к увеличению активности большинства клеток.

1) M2-рецептором ацетилхолина при связывании с ним АХ,
2) ;2-адреноцепторами при связывании с ними адреналина или норадреналина,
3) некоторыми рецепторами опиоидов при связывании с ними опиоидов (или агонистов),
4) рецепторами Тх А2 при связывании с ними Тх,
5) рецепторами соматостатина при связывании с ними соматостатина,
6) другими комплексами гормонов со своими рецепторами.

Все перечисленные гормоны через указанные рецепторы активируют Gi белок,
что приводит к тому, что
АЦ не синтезирует цАМФ,
цАМФ нет (мало),
ПК А не активируется,
белки не фосфорилирует.

Все это приводит к уменьшению активности большинства клеток.

Поэтому действие через Gi белок –
один из механизмов действия гормонов,
снижающих активность клеток, т.ч. нервных,
то один из механизмов действия ингибиторных нейротрансмиттеров
(см. действие ингибиторных нейротрансмиттеров в п. 97).

Напоминание:
рецепторы, активирующие G белки,
1) могут активироваться не только гормонами, но и агонистами,
2) бывают активными без гормона (конститутивными).

5. Действие бактериальных токсинов на G-белки.

Действие коклюшного токсина на АЦ.

Поскольку коклюшный токсин ингибирует Gi белок,
этот Gi белок не может ингибировать АЦ –
в результате АЦ работает дольше нужного,
образует много цАМФ.

Коклюшный токсин «ломает тормоз АЦ, и без тормозов АЦ работает излишне активно».
Таким образом, и холерный токсин, и коклюшный токсин
приводят к накоплению цАМФ, хоть и действуют на разные G-белки.

О последствиях накопления цАМФ при действии холерного токсина (п.110):

накопление цАМФ приводит к открытию каналов для натрия и хлорида,
эти ионы выходят из клеток кишечника в полость кишечника,
за ними по осмотическому принципу идет вода,
что приводит при холере к диарее и потере организмом солей и воды (обессоливанию и обезвоживанию).

Сниженная способность белка-транспортера хлорида (CFTR) к транспорту хлорида
приводит к замедленной потере хлорида и воды организмом
и увеличивает шансы выжить при заражении возбудителем холеры.
Так бывает у гетерозигот с мутантным геном CFTR – это пример мутации, увеличивающей жизнеспособность;
но гомозиготы с мутантным геном CFTR не доживают до взрослого возраста из-за кистофиброза.

6. Как глюкагон повышает [глюкозы] в крови. Механизм действия.

1. Глюкагон связывается с рецептором и активирует рецептор (образуется комплекс глюкагона и его рецептора).
2. Активированный глюкагоном рецептор активирует Gs белок.
3. Активированный Gs белок активирует АЦ.
4. Активированная АЦ синтезирует цАМФ.
5. Синтезированный цАМФ активирует ПК А (связываясь с ее регуляторными субъединицами).
6. Активированная ПК А фосфорилирует белки, в т.ч. киназу фосфорилазы, которая в результате активируется.
7. Активированная киназа фосфорилазы фосфорилирует фосфорилазу и активирует ее.
8. Активированная фосфорилаза гликогена начинает расщепление гликогена.
9. Расщепление гликогена печени приводит к образованию глюкозы.
10. Глюкоза поступает в кровь. Аналогично действует адреналин через ;-адренорецепторы, начиная с активации Gs белка.

7. Принцип каскадного усиления

(на примере глюкагона)

заключается в том, что одна молекула глюкагона, связываясь с рецептором,
приводит к появлению в клетке тысяч молекул цАМФ –
это обусловлено тем, что цАМФ синтезируется ферментом АЦ.

Связывание гормона с рецептором приводит к активации АЦ,
которая успевает синтезировать несколько сотен (или тысяч) молекул цАМФ.

Одна молекула цАМФ приводит к появлению тысяч молекул глюкозы –
это обусловлено тем, что появление цАМФ приводит к активации ферментов

(сам цАМФ активирует ПК А,
затем ПК А активирует киназу фосфорилазы,
затем киназа фосфорилазы активирует фосфорилазу).

Таким образом, молекула глюкагона приводит к появлению сотен или тысяч молекул цАМФ,
а каждая молекула цАМФ из этих тысяч
приводит к появлению тысяч молекул глюкозы –

в результате одна молекула глюкагона приводит к образованию миллионов молекул глюкозы.

За счет каскадного усиления достаточно небольших количеств гормонов в крови
для того, чтобы сильно изменять скорость химических реакций в клетках (метаболизм)
и вследствие этого – концентрации метаболитов в клетках (химических состав клеток).

Каскадное усиление основано на том, что в передачи сигнала гормона в клетку участвуют ФЕРМЕНТЫ.

Количество молекул второго посредника,
которое может образоваться
при действии на клетку одной молекулы гормона,
называется коэффициентом усиления. (КУ).

Количество молекул метаболита,
которое может образоваться в клетке
при действии на клетку одной молекулы второго посредника,
тоже называется коэффициентом усиления.

КУ при образовании
вторых посредников в результате действия на клетку разных гормонов составляет от 100 до ста тысяч.

КУ при образовании
метаболитов под действием вторых посредников составляет от 100 до 1000.

КУ при образовании
метаболитов клетки под действием гормонов составляет от 105 до 1011.

Эти цифры соответствуют концентрациям гормонов, вторых посредников и метаболитов.

8. Разрушение цАМФ и ингибирование его разрушения.

цАМФ разрушается путём расщепления (гидролитического)
фосфодиэфирной связи в молекуле,
поэтому фермент, который разрушает цАМФ,
называется ФОСФО/ДИ/ЭСТЕРАЗОЙ цАМФ(ФДЭ).

В результате цАМФ превращается в обычный нециклический АМФ.

Ингибирование ФДЭ (некоторыми кардиотониками и противовоспалительными)
не позволяет ей разрушать цАМФ
и приводит к накоплению цАМФ и продлению эффектов цАМФ.

Источник

Протеинкиназа А — Protein kinase A

цАМФ-зависимая протеинкиназа (протеинкиназа А)
Идентификаторы
ЕС нет.	2.7.11.11
№ CAS	142008-29-5
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
BRENDA	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
Структуры PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

В клеточной биологии , протеинкиназы ( РКА ) представляет собой семейство ферментов , активность которых зависит от клеточных уровней цАМФ (сАМР). ПКА также известна как цАМФ-зависимая протеинкиназа ( EC 2.7.11.11 ). PKA выполняет несколько функций в клетке, включая регулирование метаболизма гликогена , сахара и липидов .

СОДЕРЖАНИЕ

История

Протеинкиназа А, более известная как аденозин-3 ‘, 5’-монофосфат (циклический АМФ) -зависимая протеинкиназа, сокращенно PKA, была открыта химиками Эдмондом Х. Фишером и Эдвином Кребсом в 1968 году. Они получили Нобелевскую премию. Доктор философии в области физиологии и медицины в 1992 году за их работу по фосфорилированию и дефосфорилированию и его связь с активностью PKA.

PKA — одна из наиболее широко исследуемых протеинкиназ , отчасти из-за ее уникальности; Известно , что из 540 различных генов протеинкиназ, составляющих человеческий кином , только одна протеинкиназа, казеинкиназа 2 , существует в физиологическом тетрамерном комплексе, то есть состоит из четырех субъединиц.

Разнообразие субъединиц PKA млекопитающих стало очевидным после того, как доктор Стэн Макнайт и другие идентифицировали четыре возможных гена каталитических субъединиц и четыре гена регуляторных субъединиц. В 1991 году Сьюзан Тейлор и его коллеги кристаллизовали субъединицу PKA Cα, которая впервые выявила двухлепестковую структуру ядра протеинкиназы, предоставив план для всех других протеинкиназ в геноме (киноме).

Состав

В неактивном состоянии холофермент PKA существует в виде тетрамера, который состоит из двух регуляторных субъединиц и двух каталитических субъединиц. Каталитическая субъединица содержит активный сайт, серию канонических остатков, обнаруженных в протеинкиназах, которые связывают и гидролизуют АТФ , и домен для связывания регуляторной субъединицы. Регуляторная субъединица имеет домены для связывания с циклическим АМФ, домен, который взаимодействует с каталитической субъединицей, и автоингибиторный домен. Есть две основные формы регуляторной субъединицы; РИ и РИИ.

Клетки млекопитающих имеют по крайней мере два типа PKA: тип I в основном находится в цитозоле , тогда как тип II связывается через свои регуляторные субъединицы и специальные якорные белки, описанные в разделе закрепления , с плазматической мембраной , ядерной мембраной , внешней мембраной митохондрий , и микротрубочки . В обоих типах, когда каталитические субъединицы освобождены и активны, они могут мигрировать в ядро (где они могут фосфорилировать регуляторные белки транскрипции), в то время как регуляторные субъединицы остаются в цитоплазме.

Следующие человеческие гены кодируют субъединицы PKA:

• каталитическая субъединица — PRKACA , PRKACB , PRKACG
• регуляторная субъединица I типа — PRKAR1A , PRKAR1B
• регуляторная субъединица II типа — PRKAR2A , PRKAR2B

Механизм

Активация

ПКА также широко известна как цАМФ-зависимая протеинкиназа, поскольку традиционно считалось, что она активируется посредством высвобождения каталитических субъединиц, когда уровни второго мессенджера, называемого циклическим аденозинмонофосфатом , или цАМФ, повышаются в ответ на различные сигналы. Однако недавние исследования по оценке интактных холоферментных комплексов, включая регуляторные сигнальные комплексы, связанные с AKAP, показали, что локальная субклеточная активация каталитической активности PKA может происходить без физического разделения регуляторных и каталитических компонентов, особенно при физиологических концентрациях цАМФ. . Напротив, экспериментально индуцированные надфизиологические концентрации цАМФ, то есть более высокие, чем обычно наблюдаемые в клетках, способны вызывать разделение холоферментов и высвобождение каталитических субъединиц.

Внеклеточные гормоны, такие как глюкагон и адреналин , начинают внутриклеточный сигнальный каскад, который запускает активацию протеинкиназы А, сначала связываясь с рецептором, связанным с G-белком (GPCR) на клетке-мишени. Когда GPCR активируется его внеклеточным лигандом, в рецепторе индуцируется конформационное изменение , которое передается прикрепленному внутриклеточному гетеротримерному белковому комплексу G за счет динамики белкового домена . Гс альфа — субъединицы из стимулированной G белкового комплекса обменов ВВП для ГТФ в реакции , катализируемой GPCR и высвобождается из комплекса. Активированная альфа-субъединица Gs связывается и активирует фермент, называемый аденилилциклазой , который, в свою очередь, катализирует превращение АТФ в цАМФ, непосредственно повышая уровень цАМФ. Четыре молекулы цАМФ способны связываться с двумя регуляторными субъединицами. Это достигается за счет связывания двух молекул цАМФ с каждым из двух сайтов связывания цАМФ (CNB-B и CNB-A), что вызывает конформационные изменения в регуляторных субъединицах PKA, в результате чего субъединицы отсоединяются и высвобождают две, теперь активированные, каталитические субъединицы.

После высвобождения из ингибирующей регуляторной субъединицы каталитические субъединицы могут продолжать фосфорилировать ряд других белков в минимальном субстратном контексте Arg-Arg-X-Ser / Thr., Хотя они все еще подвергаются другим уровням регуляции, включая модуляцию с помощью термостабильный псевдосубстратный ингибитор PKA, называемый PKI.

Ниже приведен список шагов, необходимых для активации PKA:

1. Цитозольный цАМФ увеличивается
2. Две молекулы цАМФ связываются с каждой регуляторной субъединицей PKA.
3. Регуляторные субъединицы выходят из активных центров каталитических субъединиц, и комплекс R2C2 диссоциирует.
4. Свободные каталитические субъединицы взаимодействуют с белками, фосфорилируя остатки Ser или Thr.

Катализ

Освобожденные каталитические субъединицы могут затем катализируют перенос концевых фосфатов АТФ на белковых субстратов на серин или треонин остатков . Это фосфорилирование обычно приводит к изменению активности субстрата. Поскольку PKA присутствуют во множестве клеток и действуют на разные субстраты, регуляция PKA и регуляция цАМФ участвуют во многих различных путях.

Механизмы дальнейших эффектов можно разделить на прямое фосфорилирование белка и синтез белка:

• При прямом фосфорилировании белка PKA напрямую увеличивает или снижает активность белка.
• При синтезе белка PKA сначала напрямую активирует CREB , который связывает элемент ответа цАМФ (CRE), изменяя транскрипцию и, следовательно, синтез белка. В общем, этот механизм требует больше времени (от часов до дней).

Механизм фосфорилирования

Остаток серина / треонина пептида-субстрата ориентирован таким образом, что гидроксильная группа обращена к гамма-фосфатной группе связанной молекулы АТФ. И субстрат, и АТФ, и два иона Mg2 + образуют интенсивные контакты с каталитической субъединицей PKA. В активной конформации С-спираль упаковывается против N-концевой доли, а остаток аспартата консервативного мотива DFG хелатирует ионы Mg2 +, помогая позиционировать субстрат АТФ. Трифосфатная группа АТФ указывает из аденозинового кармана для переноса гамма-фосфата на серин / треонин пептидного субстрата. Существует несколько консервативных остатков, включая глутамат (E) 91 и лизин (K) 72, которые опосредуют расположение альфа- и бета-фосфатных групп. Гидроксильная группа серина / треонина пептидного субстрата атакует гамма-фосфатную группу у фосфора посредством нуклеофильной реакции SN2, которая приводит к переносу концевого фосфата на пептидный субстрат и разрыву фосфодиэфирной связи между бета-фосфатом и гамма-фосфатные группы. PKA действует как модель для понимания биологии протеинкиназы , при этом положение консервативных остатков помогает различать активные протеинкиназы и неактивные члены псевдокиназы человеческого кинома.

Инактивация

Подавление протеинкиназы A происходит по механизму обратной связи с использованием ряда ферментов фосфодиэстеразы (PDE), гидролизующих цАМФ , которые относятся к субстратам, активируемым PKA. Фосфодиэстераза быстро превращает цАМФ в АМФ, тем самым уменьшая количество цАМФ, которое может активировать протеинкиназу А. PKA также регулируется сложной серией событий фосфорилирования, которые могут включать модификацию путем аутофосфорилирования и фосфорилирования регуляторными киназами, такими как PDK1.

Таким образом, PKA частично контролируется уровнями цАМФ . Кроме того, сама каталитическая субъединица может подавляться фосфорилированием.

Анкоридж

Димер регуляторной субъединицы PKA важен для локализации киназы внутри клетки. Домен димеризации и стыковки (D / D) димера связывается с доменом связывания A-киназы (AKB) якорного белка A-киназы (AKAP). AKAP локализуют PKA в различных местах (например, плазматической мембране, митохондриях и т. Д.) Внутри клетки.

AKAP связывают многие другие сигнальные белки, создавая очень эффективный сигнальный центр в определенном месте внутри клетки. Например, AKAP, расположенный рядом с ядром клетки сердечной мышцы, будет связывать как PKA, так и фосфодиэстеразу (гидролизует цАМФ), что позволяет клетке ограничивать продуктивность PKA, поскольку каталитическая субъединица активируется, как только цАМФ связывается с регуляторными субъединицами.

Функция

PKA фосфорилирует белки , в которых открыт мотив аргинин-аргинин-X-серин, в свою очередь (де) активируя белки. Существует много возможных субстратов PKA; список таких субстратов доступен и поддерживается NIH .

Поскольку экспрессия белка варьируется от типа клетки к типу клетки, белки, доступные для фосфорилирования, будут зависеть от клетки, в которой присутствует PKA. Таким образом, эффекты активации PKA зависят от типа клетки :

Обзорная таблица

Тип ячейки	Система органов	Стимуляторы лиганды → G s — ингибиторыGPCR или PDE	Ингибиторы- лиганды → G i — стимуляторы GPCR или PDE	Эффекты
адипоцит	адреналин → β-адренорецептор глюкагон → рецептор глюкагона	усилить липолиз стимулировать липазу
миоцит ( скелетная мышца )	мышечная система	адреналин → β-адренорецептор	производить глюкозу стимулировать гликогенолиз фосфорилируют гликогенфосфорилазу через киназу фосфорилазы (активируя ее) фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу (ингибирует ее) подавлять гликогенез фосфорилируют гликогенсинтазу (ингибируют ее) стимулировать гликолиз фосфорилируют фосфофруктокиназу 2 (стимулируя ее, только кардиомиоциты)
миоцит ( сердечная мышца )	сердечно-сосудистый	адреналин → β-адренорецептор	секвестр Ca 2+ в саркоплазматическом ретикулуме фосфорилирует фосфоламбан
миоцит ( гладкая мышца )	сердечно-сосудистый	β2-адренорецепторы → β-2-адренорецепторы гистамин → гистаминовый рецептор H2 простациклин → рецептор простациклина Простагландин D 2 → рецепторPGD 2 Простагландин E 2 → рецепторPGE 2 VIP → VIP рецептор L- аргинин → имидазолин и α 2 рецептор ? ( G i -связанный)	мускариновые агонисты , например, ацетилхолин → мускариновый рецептор M 2 NPY → NPY рецептор	Способствует расширению сосудов (фосфорилирует и тем самым инактивирует киназу легкой цепи миозина )
гепатоцит	печень	адреналин → β-адренорецептор глюкагон → рецептор глюкагона	производить глюкозу стимулировать гликогенолиз фосфорилируют гликогенфосфорилазу (активируя ее) фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу (ингибирует ее) подавлять гликогенез фосфорилируют гликогенсинтазу (ингибируют ее) стимулировать глюконеогенез фосфорилируют фруктозо-2,6-бисфосфатазу (стимулируя ее) подавлять гликолиз фосфорилируют фосфофруктокиназу-2 (инактивируя ее) фосфорилируют фруктозо-2,6-бисфосфатазу (стимулируют ее) фосфорилат пируваткиназа (ингибирует ее)
нейроны в прилежащем ядре	нервная система	дофамин → дофаминовый рецептор	Активировать систему вознаграждений
основные клетки в почках	почка	Вазопрессин → рецептор V2 теофиллин ( ингибитор ФДЭ )	экзоцитоза из аквапорин 2 к апикальной мембране . синтез аквапорина 2 фосфорилирование аквапорина 2 (его стимуляция)
Толстая клетка восходящей конечности	почка	Вазопрессин → рецептор V2	стимулировать симпортер Na-K-2Cl (возможно, лишь незначительный эффект)
Клетка собирательного канальца коркового вещества	почка	Вазопрессин → рецептор V2	стимулировать эпителиальный натриевый канал (возможно, лишь незначительный эффект)
Клетка внутреннего мозгового собирательного протока	почка	Вазопрессин → рецептор V2	стимулировать переносчик мочевины 1 транспортер мочевины 1 экзоцитоз
клетка проксимального извитого канальца	почка	ПТГ → рецептор ПТГ 1	Inhibit NHE3 → ↓ H + секреции
юкстагломерулярная клетка	почка	адренергические агонисты → β-рецептор агонисты → рецепторα 2 дофамин → дофаминовый рецептор глюкагон → рецептор глюкагона	секреция ренина

В адипоцитах и ​​гепатоцитах

Адреналин и глюкагон влияют на активность протеинкиназы А, изменяя уровни цАМФ в клетке через механизм G-белка с использованием аденилатциклазы . Протеинкиназа А фосфорилирует многие ферменты, важные для метаболизма. Например, протеинкиназа А фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу и пируватдегидрогеназу . Такая ковалентная модификация оказывает ингибирующее действие на эти ферменты, таким образом подавляя липогенез и способствуя чистому глюконеогенезу . С другой стороны, инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что вместо этого способствует липогенезу. Напомним, что в миоцитах глюконеогенеза не происходит.

В прилежащем ядре нейронов

PKA помогает передавать / транслировать сигнал дофамина в клетки прилежащего ядра , что опосредует вознаграждение, мотивацию и важность задачи . Подавляющее большинство восприятия вознаграждения связано с активацией нейронов в прилежащем ядре, некоторые примеры которой включают секс, развлекательные наркотики и пищу. Путь передачи сигнала протеинкиназы А помогает регулировать потребление этанола и его седативный эффект. Исследование на мышах сообщает, что мыши с генетически сниженной передачей сигналов цАМФ-ПКА приводят к меньшему потреблению этанола и более чувствительны к его седативным эффектам.

В скелетных мышцах

PKA направляется в определенные субклеточные местоположения после привязки к AKAP . Рецептор рианодина (RyR) совмещен с мышечной AKAP и фосфорилированием RyR, и отток Ca 2+ увеличивается за счет локализации PKA в RyR посредством AKAP.

В сердечной мышце

В каскаде , опосредованной GPCR , известный как & beta ; ₁ адренорецепторов , активированного катехоламинов ( в частности , норадреналин ), ПКА активируется и фосфорилирует многочисленные цели, а именно: кальциевые каналы L-типа , phospholamban , тропонин I , миозина связывание белка С , а также калиевые каналы . Это увеличивает инотропный , а также lusitropy , увеличивая сократительную силу, а также позволяет мышцам расслабиться быстрее.

В формировании памяти

ПКА всегда считалась важной в формировании памяти . У плодовой мушки снижение активности экспрессии DCO (гена, кодирующего каталитическую субъединицу PKA) может вызвать серьезные нарушения обучаемости, среднесрочной памяти и кратковременной памяти. Долговременная память зависит от фактора транскрипции CREB, регулируемого PKA. Исследование, проведенное на дрозофиле, показало, что увеличение активности PKA может повлиять на кратковременную память. Однако снижение активности PKA на 24% ингибировало способность к обучению, а снижение на 16% повлияло как на способность к обучению, так и на сохранение памяти. Формирование нормальной памяти очень чувствительно к уровням PKA.

Источник