Ученые открыли способ борьбы с болезнью хантингтона

Прорыв в области разработки методов лечения пациентов с болезнью Хантингтона

Болезнь Хантингтона развивается вследствие мутации одного гена, расположенного на четвертой хромосоме и отвечающего за синтез так называемого белка Хангтинтона (или хантингтина, Htt). Результатом мутации является синтез патологической (мутантной) формы хантингтина (mutantHtt). В ходе процессов клеточного метаболизма мутантный белок может распадаться на токсичные фрагменты, в результате чего прогрессия заболевания ускоряется.

Ученые из Buck Institute for Age Research в США установили, что в разрушении хантингтина и образовании его токсичных фрагментов участвует особое семейство ферментов – матриксные металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы могут стать мишенями новых лекарственных препаратов, которые будут созданы для лечения пациентов с болезнью Хантингтона. В настоящее время разрабатываются противораковые препараты, молекулярными мишенями которых также являются матриксные металлопротеиназы. Результаты исследования профессора Лизы Эллербай (Lisa Ellerby) и профессора Роберта Хьюджеса (Robert Hughes), посвященного участию матриксных металлопротеиназ в патогенезе болезни Хантингтона, были опубликованы 29 июля 2010 г. в журнале Neuron.

Научные интересы профессора Эллербай лежат в области изучения механизмов образования токсичных фрагментов хантингтина. Профессор Эллербай и ее коллеги впервые изучили 154 разных фермента-протеазы, работающих в клетках человека и ответственных за расщепление различных белков. Ученые идентифицировали 11 специфических протеаз, подавление активности которых приводило к снижению накопления токсичных фрагментов хантингтина в нервных клетках.

«Четыре из 11 идентифицированных нами протеаз относятся к семейству матриксных металлопротеиназ. Матриксные металлопротеиназы уже сегодня используются в качестве мишеней лекарственных препаратов, направленных на лечение больных раком. Вероятно, выделенные нами матриксные металлопротеиназы можно будет аналогичным образом применять для лечения пациентов с болезнью Хантингтона. Более того, результаты наших исследований показывают, что матриксные металлопротеиназы играют важную роль в развитии инсульта, различных воспалительных заболеваний и многих заболеваний нервной системы. Мы предполагаем, что ученые выполнят большое число новых исследований, посвященных этому очень важному классу протеаз», — говорит профессор Эллербай.

Результаты исследования матриксных металлопротеиназ были подтверждены на модели заболевания у мышей. Профессор Эллербай и ее коллеги также провели совместное исследование с доктором Хуаном Ботасом (Juan Botas) из Медицинского Колледжа Байлора в Хьюстоне (Baylor College of Medicine). Результаты этого исследования показали, что гомологи матриксных металлопротеиназ у плодовых мух дрозофил подавляли дисфункцию нейронов, вызванную мутацией в белке Хантингтона. Следующим шагом ученых станет тестирование на экспериментальных животных лекарственных препаратов, ингибирующих матриксные металлопротеиназы. Исследователи также планируют оценить результаты скрещивания мышей с болезнью Хантингтона с трансгенными мышами, у которых отсутствуют металлопротеиназы, ответственные за образование токсичных фрагментов хантингтина.

Оригинальная статья: Miller J.P. et al. Matrix Metalloproteinases Are Modifiers of Huntingtin Proteolysis and Toxicity in Huntington’s Disease. Neuron, 2010; DOI: 10.1016/j.neuron.2010.06.021

NAME] => URL исходной статьи [

Ссылка на публикацию: Cbio

Код вставки на сайт

Прорыв в области разработки методов лечения пациентов с болезнью Хантингтона

Болезнь Хантингтона развивается вследствие мутации одного гена, расположенного на четвертой хромосоме и отвечающего за синтез так называемого белка Хангтинтона (или хантингтина, Htt). Результатом мутации является синтез патологической (мутантной) формы хантингтина (mutantHtt). В ходе процессов клеточного метаболизма мутантный белок может распадаться на токсичные фрагменты, в результате чего прогрессия заболевания ускоряется.

Ученые из Buck Institute for Age Research в США установили, что в разрушении хантингтина и образовании его токсичных фрагментов участвует особое семейство ферментов – матриксные металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы могут стать мишенями новых лекарственных препаратов, которые будут созданы для лечения пациентов с болезнью Хантингтона. В настоящее время разрабатываются противораковые препараты, молекулярными мишенями которых также являются матриксные металлопротеиназы. Результаты исследования профессора Лизы Эллербай (Lisa Ellerby) и профессора Роберта Хьюджеса (Robert Hughes), посвященного участию матриксных металлопротеиназ в патогенезе болезни Хантингтона, были опубликованы 29 июля 2010 г. в журнале Neuron.

Научные интересы профессора Эллербай лежат в области изучения механизмов образования токсичных фрагментов хантингтина. Профессор Эллербай и ее коллеги впервые изучили 154 разных фермента-протеазы, работающих в клетках человека и ответственных за расщепление различных белков. Ученые идентифицировали 11 специфических протеаз, подавление активности которых приводило к снижению накопления токсичных фрагментов хантингтина в нервных клетках.

«Четыре из 11 идентифицированных нами протеаз относятся к семейству матриксных металлопротеиназ. Матриксные металлопротеиназы уже сегодня используются в качестве мишеней лекарственных препаратов, направленных на лечение больных раком. Вероятно, выделенные нами матриксные металлопротеиназы можно будет аналогичным образом применять для лечения пациентов с болезнью Хантингтона. Более того, результаты наших исследований показывают, что матриксные металлопротеиназы играют важную роль в развитии инсульта, различных воспалительных заболеваний и многих заболеваний нервной системы. Мы предполагаем, что ученые выполнят большое число новых исследований, посвященных этому очень важному классу протеаз», — говорит профессор Эллербай.

Результаты исследования матриксных металлопротеиназ были подтверждены на модели заболевания у мышей. Профессор Эллербай и ее коллеги также провели совместное исследование с доктором Хуаном Ботасом (Juan Botas) из Медицинского Колледжа Байлора в Хьюстоне (Baylor College of Medicine). Результаты этого исследования показали, что гомологи матриксных металлопротеиназ у плодовых мух дрозофил подавляли дисфункцию нейронов, вызванную мутацией в белке Хантингтона. Следующим шагом ученых станет тестирование на экспериментальных животных лекарственных препаратов, ингибирующих матриксные металлопротеиназы. Исследователи также планируют оценить результаты скрещивания мышей с болезнью Хантингтона с трансгенными мышами, у которых отсутствуют металлопротеиназы, ответственные за образование токсичных фрагментов хантингтина.

Источник

Система «исправления» ДНК сможет остановить болезнь Гентигтона

Новый механизм, останавливающий прогрессирование болезни Хантингтона, обнаружили ученые из UCL и Кембриджского университета в составе исследовательских групп в Британском научно-исследовательском институте деменции. Оказалось, что один из белков «починки» ДНК может влиять и на считывание патологического нуклеотидного повтора, который характерен для заболевания. Это исследование, опубликованное в журнале Cell Reports, может помочь реализовать терапию этой редкой генетической патологии.

Ген гентингтина (HTT) расположен на 4-й хромосоме. В нем содержатся повторяющиеся последовательности трех базовых компонентов ДНК — C-A-G. Если у человека имеется 40 или более повторов C-A-G, то в течение жизни у него разовьется болезнь Гентингтона. Credit: EHDN

Болезнь Гентингтона – прогрессирующее генетическое нейродегенеративное заболевание, лечения которого на данный момент не существует. В Великобритании его частота составляет примерно 1 на 10 000 человек. Наследственная мутация, вызывающая болезнь Гентингтона, хорошо известна – это совокупность многократно повторяющейся тройки нуклеотидов CAG в гене белка гентингтина (HTT), которая ведет к синтезц неправильного белка, «засоряющего» клетки.

Мы не раз публиковали материалы об экспериментальных предложениях по лечению этого заболевания, среди которых были и антисмысловые олигонуклеотиды, и перепрограммирование нервных клеток, и генетическая терапия. Тем не менее пока ни одно из них не прошло все стадии клинических испытаний и не было одобрено для клинического использования.

В нынешней работе ученые исследовали роль FAN1 — белка репарации ДНК, ген которого оказался модификатором болезни Гентингтона в нескольких генетических исследованиях. Однако механизм этого оставался непонятным до сих пор.

Схема работы белка FAN1. Credit: Robert Goold et al / Cell Reports 2021

Выяснилось, что белок FAN1 может блокировать накопление факторов репарации ошибок спаривания нуклеотидов в ДНК. Делает он это с помощью специфических молекулярных механизмов при участии другого белка MLH1, который также участвует в восстановлении нормальной структуры ДНК. Связываясь с комплексом белков, в который входит MLH1, белок FAN1 способен останавливает «считывание» повторов, которые превращаются в патологические «хвосты» свежесинтезированного гентингтина. Таким образом белок гентингтин, синтезированный на «поломанном» гене, получается правильной конфигурации.

В будущем эта работа может помочь создавать лекарства, которые сымитируют или усилят мощность FAN1 в его возможности подавлять комплекс «репарации ошибок спаривания нуклеотидов» и изменят течение заболевания.

В настоящее время команда работает с биотехнологической компанией Adrestia Therapeutics, чтобы превратить эти открытия в работающие методы лечения для значительного числа пациентов в Великобритании и во всем мире.

Текст: Лена Моргун

FAN1 controls mismatch repair complex assembly via MLH1 retention to stabilize CAG repeat expansion in Huntington’s disease by Robert Goold et al in Cell Reports. Published August 2021

Источник

Найден новый способ предотвращения болезни Хантингтона

Ученые из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе (США) обнаружили у мышей «молекулярный переключатель», который может предотвращать развитие болезни Хантингтона .

Болезнь (или синдром, или хорея) Хантингтона — это генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 35–50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств.

В самом начале у больного возникают проблемы из-за физических симптомов, которые выражаются в резких, внезапных и не поддающихся контролю движениях. Постепенно все функции, требующие мышечного контроля, нарушаются: человек начинает гримасничать, испытывает проблемы с жеванием и глотанием. Из-за быстрого движения глаз нарушается сон. С момента появления первых симптомов продолжительность жизни больного составляет около 15–20 лет. Смерть обычно происходит не из-за самой болезни Хантингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений.

Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене IT-15, который кодирует 350-kDa белок хантингтин с неизвестной функцией.

В ходе последнего исследования специалисты обнаружили небольшой участок мутантного белка хантингтина, который можно изменять с помощью фосфорилирования — химического процесса, изменяющего функции белков. Блокирование фосфорилирования вызывало у мышей развитие симптомов заболевания. Однако, когда ученые имитировали этот химический процесс, болезнь Хантингтона не развивалась.

Напомним, что недавно ученые обнаружили «виновника» недуга: оказывается, все дело в белке Rhes, который встречается только в полосатом теле. Когда Rhes смешивается с белком, вырабатываемым дефектным геном, возникает химическая реакция «сумоляция», которая и оказывает токсичное действие на нейроны.

Подготовлено по материалам Би-би-си .

NAME] => URL исходной статьи [

Ссылка на публикацию: compulenta.ru

Код вставки на сайт

Найден новый способ предотвращения болезни Хантингтона

Ученые из Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе (США) обнаружили у мышей «молекулярный переключатель», который может предотвращать развитие болезни Хантингтона .

Болезнь (или синдром, или хорея) Хантингтона — это генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 35–50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств.

В самом начале у больного возникают проблемы из-за физических симптомов, которые выражаются в резких, внезапных и не поддающихся контролю движениях. Постепенно все функции, требующие мышечного контроля, нарушаются: человек начинает гримасничать, испытывает проблемы с жеванием и глотанием. Из-за быстрого движения глаз нарушается сон. С момента появления первых симптомов продолжительность жизни больного составляет около 15–20 лет. Смерть обычно происходит не из-за самой болезни Хантингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений.

Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене IT-15, который кодирует 350-kDa белок хантингтин с неизвестной функцией.

В ходе последнего исследования специалисты обнаружили небольшой участок мутантного белка хантингтина, который можно изменять с помощью фосфорилирования — химического процесса, изменяющего функции белков. Блокирование фосфорилирования вызывало у мышей развитие симптомов заболевания. Однако, когда ученые имитировали этот химический процесс, болезнь Хантингтона не развивалась.

Напомним, что недавно ученые обнаружили «виновника» недуга: оказывается, все дело в белке Rhes, который встречается только в полосатом теле. Когда Rhes смешивается с белком, вырабатываемым дефектным геном, возникает химическая реакция «сумоляция», которая и оказывает токсичное действие на нейроны.

Источник

Болезнь Хантингтона предложили лечить с помощью аутофагии

Dr. Steven Finkbeiner / University of California San Francisco

Ученые предложили новый метод для борьбы с болезнью Хантингтона. Они нашли несколько молекул, которые связываются одновременно с мутантным белком хантингтином и белками в составе аутофагосом, таким образом направляя белок на расщепление. Эти вещества показали свою эффективность на клетках, мухах и мышах, запрещая образование комков мутантного белка и снижая симптомы болезни. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Болезнь Хантингтона относится к моногенным заболеваниям, и ее причина давно известна. Всему виной белок хантингтин, а точнее — повторы, которые накапливаются в его гене, в самом конце. В результате ген хантингтина в каждом поколении удлиняется. Клетки пациентов производят белок с аномально длинным «хвостом» из аминокислоты глутамина. Мутантные белки образуют агрегаты, которые вызывают гибель нервных клеток, поэтому, как и другие нейродегенеративные заболевания, болезнь Хантингтона пока неизлечима.

Чжаоян Ли (Zhaoyang Li) из Университета Фудан в Шанхае вместе с коллегами занялись поиском веществ, которые могли бы заставить клетки разрушать мутантный белок. Они предположили, что можно для этой цели использовать аутофагию — механизм клеточного самопоедания, в ходе которой клетка окружает испорченные белки или даже целые органеллы мембраной и расщепляет на мономеры.

Чтобы заставить клетку переваривать хантингтин, необходимо его доставить в аутофагосому — мембранный пузырек с пищеварительными ферментами. Поэтому исследователи занялись поиском веществ, которые одновременно связывались бы с мутантным белком (но не со здоровой его версией) и с белком LC3, который входит в состав мембраны аутофагосомы.

Проверив 3375 веществ, среди которых были как одобренные к применению лекарства, так и компоненты лекарственных растений, ученые выделили две молекулы, которые хорошо связывались с обоими белками: 10O5 и 8F20. В структуре этих веществ нашлись общие участки, поэтому исследователи нашли еще два соединения похожей структуры (AN-1 и AN-2), которые тоже связывали и хантингтин, и LC3.

Все эти молекулы снизили количество мутантного хантингтина в клетках мыши на 30-40 процентов. Авторы работы подтвердили, что белок исчезает именно посредством аутофагии: когда этот процесс заблокировали, эффекты от действия веществ на клетки сошли на нет. Затем исследователи проверили, что все четыре вещества снижают накопление хантингтина в нейронах дрозофилы, а три из них (кроме 8F20) — еще и в нейронах больных мышей. Кроме того, когда препараты ввели 10-месячным больным мышам, у них стали мягче симптомы нейродегенерации: в тестах на удержание на катящемся колесе или на силу захвата экспериментальные животные догнали контрольную группу здоровых мышей.

Поскольку количество здорового хантингтина в клетках не изменялось, исследователи заключили, что вещества связываются именно с глутаминовым «хвостом» белка. И предположили, что этот механизм может быть эффективен и против других белков с таким же «хвостом». Тогда они проверили действие веществ на клетки пациентов со спинномозговой атаксией третьего типа, которая тоже характеризуется накоплением мутантного белка с лишними глутаминовыми остатками, а также на клетки с зеленым флуоресцентным белком, который тоже нес глутаминовый «хвост». Во всех этих случаях количество «хвостатых» белков в клетках снизилось.

Влияние обнаруженных веществ на организм человека еще предстоит оценить. Тем не менее, авторы работы отмечают, что их данные демонстрируют важный принцип, который можно использовать для поисках лекарств от разных заболеваний, связанных с накоплением мутантных белков.

Раньше с болезнью Гентингтона уже пытались справиться с помощью антисмысловой терапии: в организм вводят последовательность нуклеотидов, которая «прилипает» к мРНК мутантного белка и блокирует его производство в клетке. Пока этот метод опробован только на мышах и обезьянах.

Источник