Трансдермальный способ введения лекарственного средства

Способы введения лекарств

Что происходит с лекарством в организме? Зачем нужно такое количество лекарственных форм? Почему нельзя все выпускать в виде таблеток или, например, сиропов? Ответам на эти вопросы посвящена данная статья.

Биологическая доступность — отношение количества всосавшегося лекарственного вещества к общему количеству этого вещества, выделившегося из лекарственной формы. Иными словами, речь идет о том, какая часть таблетки (сиропа и т. д.) подействует.

Выделяются два способа введения лекарственных препаратов — энтеральный (через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)) и парентеральный (минуя ЖКТ).

К энтеральным способам относятся введение лекарства внутрь, под язык, за щеку, в прямую кишку. Рассмотрим их подробнее.

Несомненно, самый удобный для нас способ — пероральный прием (введение внутрь). Согласитесь, проглотить таблетку можно и в кино, и в магазине, и в самолете. Однако этот способ наименее эффективен с точки зрения биодоступности. Уже во рту, а особенно в желудке и кишечнике, лекарство подвергается воздействию различных неблагоприятных для него факторов: желудочного сока и ферментов. Лекарственные вещества частично адсорбируются пищей и могут просто выйти из организма, не оказав на него никакого воздействия. Если лекарство все же всосалось в кишечнике, оно попадает в печень, где обычно подвергается окислению или другим химическим превращениям. Таким образом, еще до попадания в кровоток лекарство может попросту исчезнуть.

Впрочем, не все так плохо. Существует целая категория препаратов — так называемые пролекарства. Они не оказывают никакого воздействия на организм, пока не подвергнутся в нем некоторым химическим превращениям.

Гораздо менее удобным, но зато более эффективным является ректальный способ введения лекарств (через прямую кишку в виде ректальных свечей — суппозиториев или клизм с лекарственными растворами). Всасываясь через геморроидальные вены, лекарственные вещества попадают сразу в кровь. Почти треть крови, поступающей от прямой кишки, через печень не проходит. Таким образом, ввести препарат ректально — это практически то же самое, что сделать инъекцию. Недостаток этого способа заключается лишь в небольшой поверхности всасывания и малой продолжительности контакта лекарственной формы с этой самой поверхностью. Поэтому при таком способе приема препаратов крайне важно соблюдать дозировку.

С точки зрения биодоступности эффективными также являются сублингвальный (под язык) и трансбуккальный (через слизистую щеки) способы введения лекарств. Благодаря большому количеству капилляров в слизистых щек и языка обеспечивается достаточно быстрое всасывание препаратов, которые при этом практически не подвергаются пресистемной элиминации. Именно поэтому некоторые сердечные препараты, от которых требуется быстрый эффект (например, нитроглицерин), не глотают, а закладывают под язык.

К парентеральным способам относятся подкожные, внутримышечные, внутривенные инъекции, а также введение препаратов непосредственно в органы и полости тела. Куда попадает лекарство при внутривенном введении? Сразу в кровь, а следовательно — максимальная биодоступность и эффективность. При подкожном и внутримышечном введении препаратов в соответствующем месте создается депо, из которого лекарство высвобождается постепенно. И все в этих парентеральных способах хорошо, кроме одного: чтобы соблюсти заповедь «Не навреди», нужно обладать хотя бы минимальными навыками осуществления таких манипуляций. Иначе в лучшем случае вас ожидают синяки от кровоизлияний в местах сквозного прокола сосудов, в худшем же — эмболия сосудов. Слово «эмболия» и звучит-то жутковато, а значение его еще страшнее. Если в шприце остался воздух и его случайно вкололи в вену — в ней появляется небольшой пузырек, который будет путешествовать по кровеносным сосудам до тех пор, пока не доберется до такого, через который не сможет проскочить. Как следствие, образуется закупорка сосуда. А если он окажется где-нибудь в районе мозга?

Есть еще один способ введения лекарственных препаратов, без которого картина была бы неполной, — введение через бронхи. Общая поверхность альвеол в легких — порядка 200 квадратных метров, что сравнимо с площадью теннисного корта. И весь этот «теннисный корт» впитывает лекарство. Последнее должно быть как можно лучше измельчено — диспергировано. Ведь чем меньше вдыхаемые частички, тем с большим количеством альвеол будет осуществляться контакт.

Нам привычны ингаляции и впрыскивания аэрозолей. У врачей есть еще одна возможность вводить лекарство через легкие (точнее, через бронхи, но это недалеко). Хотелось бы пожелать вам никогда с таким способом не сталкиваться. Его используют при реанимации больных с остановкой сердца или тяжелыми расстройствами сердечной деятельности. В бронхи вливают небольшие количества водных растворов лекарственных веществ, что в подобных случаях более эффективно, чем сделать инъекцию.

Интраназальный способ (закапывание в нос) тоже не лишен сюрпризов. Слизистая носа напрямую контактирует с обонятельной долей головного мозга, поэтому лекарства очень быстро попадают в спинномозговую жидкость и мозг. Данный способ используется для введения некоторых транквилизаторов, наркотических анальгетиков и средств общей анестезии. Более привычным является закапывание препаратов для лечения насморка (ринита). Их действие основано на сосудосуживающем эффекте. Следует помнить, что такие препараты нельзя применять длительно, так как к ним развивается привыкание, что требует приема более высоких доз, а это, в свою очередь, может привести к сужению крупных сосудов и повышению артериального давления или приступам стенокардии.

Трансдермальный способ (нанесение лекарства на кожу) обычно дает только местный эффект, однако некоторые вещества очень легко всасываются и создают в подкожной клетчатке депо, благодаря чему необходимая концентрация препарата в крови может поддерживаться в течение нескольких дней. Введение через кожу обеспечивается не только втиранием, но и накладыванием компрессов, а также принятием ванн с растворами лекарственных препаратов. На кожу также наносят раздражающие вещества, активирующие кровообращение и некоторые рефлекторные реакции.

Еще одним способом трансдермального введения лекарств является применение специальных пластырей. Они обеспечивают медленное поступление препарата в организм и могут использоваться в случае лечения высокоактивными веществами, употребляемыми в очень малых дозах, определенную концентрацию которых надо поддерживать постоянно.

После того как лекарство попадает в организм, в различных органах и тканях создается различная его концентрация. Так, концентрация вещества в печени и почках в среднем в 10 раз выше, чем в костях и жировой ткани. И дело не только в разной интенсивности кровотока. Равномерному распределению лекарств препятствуют различные тканевые барьеры — биологические мембраны, через которые вещества проникают неодинаково. Рассмотрим основные барьеры.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это особый механизм, который регулирует обмен веществ между кровью, спинномозговой жидкостью и мозгом. Он защищает мозг от чужеродных веществ, попадающих в кровь. Так, известно, что вещества, распадающиеся в растворах на ионы и (или) нерастворимые в жирах, через ГЭБ не проникают. Этот барьер самый мощный, и не зря. Ведь армия без главнокомандующего — это всего лишь кучка (в нашем случае органов). Организм ценен как работающее и взаимодействующее целое. Чтобы лекарство попало в мозг, его чаще всего вводят в спинномозговой канал.

Стенка капилляров в отличие от ГЭБ проницаема для большинства веществ. Характерной особенностью этого барьера является способность задерживать высокомолекулярные соединения (например, белок альбумин). Это дает возможность использовать последние в качестве заменителей плазмы. Они циркулируют в кровеносной системе и не могут проникать в ткани организма.

Высокой проницаемостью также обладает плацентарный барьер. Этот факт следует учитывать при выборе лекарств для беременных, так как многие препараты способны вызывать нарушения в развитии плода и даже его уродства (тератогенный эффект).

Источник

Трансдермальные терапевтические системы

Анализ плюсов и минусов трансдермального пути введения лекарственных веществ через кожу. Определение понятия и строение трансдермальных терапевтических систем. Технология и способы их приготовления, а также основные способы усовершенствования их свойств.

Рубрика	Медицина
Вид	реферат
Язык	русский
Дата добавления	24.04.2016
Размер файла	31,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

К сожалению, сейчас, для немногих лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для некоторых — альтернативой парентеральному и пероральному введению. При этом альтернативой весьма неплохой. Хотя бы потому, что в сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает наиболее быстрое действие препарата и помогает избежать проблем, которые связанны со снижением его активности в результате желудочного метаболизма. При таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций — можно немедленно прекратить лечение. трансдермальный лекарственный кожа терапевтический

История создания трансдермальных лекарственных форм имеет древние корни. В V-IVвв. до н.э. в медицине использовали припарки сырых или вареных растений, измельченных с вином или маслом; мази с различными компонентами растительного, животного и минерального происхождений на основе меда, масла, свежего свиного сала, сгущенных соков и сгущенных отваров растений в воде или вине. Позже появились компрессы, пластыри, ароматические лепешки.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) — это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС — это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно атравматично подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная система представляет собой пластырь. Пригодность лекарственного вещества для использования в форме ТТС определяется несколькими факторами, основным из которых являются его физико-химические свойства, обеспечивающие способность проникать через кожу в терапевтических дозах.

Несмотря на многие преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через кожу, в России таких лекарственных форм, к сожалению, очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.

1. ПЛЮСЫ И МИНУСЫ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ:

1). Возможность ввода лекарственных препаратов через эпидермис, минуя желудочно-кишечный тракт;

2). Отсутствие проблем при внутримышечном или пероральном вводе активных веществ

3). Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени:

4). Возможность немедленно прекратить лечение.

5). Простой способ использования

6). Экономичность (целенаправленное использование лекарственных субстанций позволяет снизить необходимое их количество в 100 (иногда в 1000 раз) при сохранении эффекта, что делает лечение дешевле).

Но существуют и ограничения в применении трансдермальных терапевтических систем:

1).Некоторый процент вероятности возникновения кожной аллергической реакции или индивидуальной непереносимости лекарства

2). Необходимо больше времени для начала действия лекарственного препарата по сравнению, например, с инъекционными формами.

3). Лишь небольшой процент лекарств может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарственного вещества должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит в свою очередь к увеличению стоимости системы.

4). Рассматриваемая нами система пригодна только для использования сильнодействующих средств малой дозировки.

Однако, несмотря на все эти минусы , использование трансдермальных систем считается на сегодняшний день перспективным.

2. ПРОНИКНОВЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ КОЖУ

Механизм проникновения веществ через кожу является сложным процессом, который связан со сложным морфологическим строением кожи. Кожа является полифункциональным мембранным образованием. И уже нет сомнений, что она весьма доступна к действию лекарственных средств и позволяет использовать комбинированное воздействие на различные участки тела больного человека. Лекарственные вещества проникают в организм через кератиновый слой кожи путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, из которого лекарственные препараты проникают глубже в кожу.

Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных продуктов является роговой слой. Через волосяные фолликулы, протоки сальных и потовых желез, что составляет менее 1% поверхности кожи, проходит от 0,01% до 0,1% от веществ, проходящих через роговой слой.

Уже установлено, что через неповрежденную кожу проникают: кислота борная, железа хлорид, натрия хлорид, калия сульфат, кальция хлорид, йод, кортикостероиды, эфирные масла, касторовое, подсолнечное масла, витамины, алкалоиды растительного происхождения, синтетические антисептики, анальгетики, резорцин и другие вещества. Среди металлов самую высокую проникающую способность показал родий; ниже она была у палладия и самая низкая — у платины.

Чтобы увеличить степень проникновения лекарств через кожу в последнее время изучаются различные факторы: аппликации нефти, мазута, применение диметилсульфоксида в сочетании с сосудорасширяющими средствами, высокая степень лиофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи.

В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

· достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде,

· молекулярная масса не должна превышать 500 дальтон,

· высокая эффективность даже в небольших дозах,

· хорошая совместимость с кожей,

· пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии

Можно сделать вывод, что все ТТС, работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа (или слизистая оболочка). Количество поступившего в организм лекарственного вещества можно регулировать площадью наклеиваемой ТТС.

3. ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ И ИХ СТРОЕНИЕ

Трансдермальные терапевтические системы — это дозированная лекарственная форма, которая представляет собой небольшого размера пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см 2 . Приклеивается она, как правило, за ухом. ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, значит они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны быть достаточно липкими, очень плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В состав трансдермальных терапевтических систем входит основа и лекарственное вещество.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов:

· Полимерный матрикс/резервуар активных веществ.

· Активные вещества — в зависимости от поставленной задачи могут быть разнообразными. Так, например, в антицеллюлитных пластырях используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта

· Адгезивный слой — обеспечивает тесный контакт между трансдермальной системой и собственно самой кожей. Он должен быть липким и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя боль и травмы коже. Для этой цели широко используют силикон.

· Ламинат — должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил.

· Защитный слой — удаляется перед нанесением трансдермального пэтча на кожу.

В свою очередь, ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с лекарственным веществом, мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного средства и адгезивного (клейкого) слоя. Лекарственное вещество находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения лекарственного вещества.

1. Адгезивные системы.

Депо лекарственного вещества может быть сформировано путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего равномерного распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo).

2. Системы дисперсионного типа с наполнителем.

В системах подобного типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем может быть нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals.)

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

3. Микрорезервуарные системы.

В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

К сожалению, в отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные статьи на ТТС, что очень затрудняет исследования в этом актуальном направлении. ТТС перспективны в онкологии, а также для лечения астмы, при контрацепции, для гормонозависимой терапии, для местной анестезии. Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата — эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит — эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона. К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней. Другой препарат — тестостерон — используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма. В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Эффективная помощь при прекращении курения — замещение никотина — требует использования медицинских препаратов, содержащих никотин. Жевательные резинки с никотином существуют уже более 20 лет. Однако жевательные резинки обеспечивают неравномерную доставку никотина и ассоциируются с окрашиванием зубов, неприятным вкусом, зубной болью, стоматологическими проблемами и желудочно-кишечными расстройствами. Трансдермальная доставка никотина обходит эти потенциальные проблемы и обеспечивает легкость применения. К тому же одна аппликация поддерживает постоянный уровень никотина в крови в течение 24 ч.

4. ТЕХНОЛОГИЯ И СПОСОБЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

В качестве подложки, на которой крепится вся система, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для лекарственных веществ и воды. Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению лекарственных веществ, применяют этанол, воду очищенную, диметилсульфоксид, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат или церинтриолеат.

В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу лекарственного вещества из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этиленавинилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др., например, диализная мембрана из синтетически модифицированной целлюлозы. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. Лекарственные вещества диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, лекарственное вещество поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

В качестве промоторов пенетрации, способствующих проникновению активных лекарственных средств или других биологически активных веществ через кожу, используется высокодисперсный диоксид кремния, предпочтительно в форме Aerosil®200 и/или Aerosil®972. Такой пластырь может быть выполнен в виде матриксной системы или мембранной системы с резервуаром. Содержание высокодисперсного диоксида кремния в адгезивном слое пластыря может составлять 0,1-10 мас.%, предпочтительно 2-5%. Дополнительно используют этанол (преимущественно) или олеиновую кислоту (5-10%); также могут быть использованы и другие известные ускорители пенетрации: 1,2-пропандиол, полиэтиленгликоль, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, их эфиры и соли, сульфоксиды и прочие соединения (Заявка США №2004/0086552, А61К 9/70, 2004 г.).

Биологически активные агенты в такой ТТС могут быть разнообразными лекарственными средствами, применяемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, для заместительной гормональной терапии, для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, болевых симптомов, расстройств памяти, никотиновой зависимости и других заболеваний. Пригодными биологически активными агентами могут быть, например, антихолинергические и антигистаминные средства, нейролептики, антидепрессанты, анальгетики, симпатомиметики, антикоагулянты, кардиоваскулярные препараты и прочие лекарственные средства.

Однако использование высокодисперсного диоксида кремния (аэросила) может привести к неблагоприятным последствиям, связанным с обезвоживанием (высушиванием) кожи. Кроме того, установленная способность аэросила ускорять чрескожное проникновение лекарственных средств дополняется использованием известных промоторов пенетрации, например этанола, который также может оказывать и побочное отрицательное воздействие на кожу, что существенно ограничивает широкий спектр специфической активности ТТС.

Так же используется водорастворимое биологически активное кремнийорганическое соединение формулы [-Si(СН3)2-O-СН2-СН(ОН)-СН2-O-]n, где n>1 (Патент Франции №2160293, А61К 27/00, С07F 7/00, 1973 г.), полученное при нагревании глицерина с диметилдиэтоксисиланом или гексаметилдисилазаном с последующей ректификацией.

Образующийся первоначально циклический продукт спонтанно полимеризуется при хранении, превращаясь в поли(диметил-1,1′-сила-1-диокса-2,6-гексанол-4). Это соединение нетоксично и обладает рядом терапевтических свойств: стимулирует формирование соединительной ткани, проявляет противовоспалительную, регенерирующую и протекторную активность, способно проникать через кожу и способствует трансдермальной проводимости лекарственных средств. Однако в качестве недостатков можно отметить возможность полимеризационных превращений при хранении, а также гидролитического расщепления и последующей конденсации с образованием неактивных силоксановых полимеров, что снижает терапевтическую эффективность ТТС.

Применяются также глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе состава Si(С3Н7O3)4·x С3Н8О3·у Н2O, (Патент РФ № 2255939, С07F 7/04, А61К 47/30, 2005 г.). Глицераты кремния получают взаимодействием тетраэтоксисилана с избытком глицерина в присутствии катализатора — тетрабутоксититана; глицерогидрогели образуются при взаимодействии глицератов кремния с водными растворами электролитов. Полученные соединения нетоксичны, проявляют высокую пенетрирующую активность, обладают местным антимикробным действием различной степени выраженности и могут быть использованы как в виде самостоятельных средств для местного применения, так и в качестве физиологически активной основы трансдермальных терапевтических систем с возможным широким спектром применения в медицине. Однако невысокое содержание кремния в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточно для проявления выраженного самостоятельного лечебного эффекта. Введение метильных групп в молекулярную структуру глицератов кремния положительно сказывается как на транскутанной активности соединений, так и на активизации их ранозаживляющего и регенерирующего действия, так как приводит к увеличению количественного содержания кремния и, кроме того, замедлять процессы гидролиза и связывания кремния в неактивную дисперсную фазу (при образовании гидрогелей). Введение метильных групп, кроме того, повышает липофильность молекулы, что способствует трансмембранному переносу кремния через билипидный слой клеточных мембран, т.е. усиливает транскутанную активность (Патент США № 6211393, С07F 7/18, A61К 31/695, 2001 г.).

Макромолекулярные терапевтические системы являются своеобразной лекарственной формой пролонгированного действия. В основе их функционирования лежат относительно невысокие скорости диффузии. Для решения проблемы пролонгации действия лекарственного вещества использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного лекарственного вещества достигается путём химического связывания его с макромолекулой носителя. В этом случае увеличение времени лечебного воздействия на организм лекарственного вещества определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул лекарственного вещества. Второй подход — регулирование диффузии активного вещества путём включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продлённого действия.

Совершенно новая технология изготовления трансдермальных пластырей предложена компаниями «Hewlett-Packard» и ирландским производителем медицинского оборудования «Crospon». Разработанный ими трансдермальный пластырь оснащен микроиглами, проникающими в верхний слой кожи (аналогичная технология используется в картриджах струйных принтеров). Использование этой технологии существенно уменьшает дискомфорт, по сравнению с традиционными подкожными иглами, позволяет расширить спектр вводимых чрескожно фармацевтических и биологических препаратов, отчасти решает проблему утилизации использованных металлических игл. Пластырь позволяет вводить лекарство в верхний слой кожи пациента и точно контролировать дозировку и время введения. Кроме того, он содержит информацию о том, какие лекарства и в каких дозах были получены пациентом ранее, об активационных механизмах и внутренних механизмах предотвращения негативных последствий взаимодействия различных лекарств. В настоящее время ряд фармкомпаний на основе этой технологии разрабатывают пластыри для вакцинации.

5. ТЕХНОЛОГИИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения трансдермальных терапевтических систем. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.

5.1 Усовершенствование химических составляющих трансдермальных систем

Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).

Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических «веществ-усилителей» и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования трансдермальных систем.

5.2 Усовершенствование биохимических составляющих трансдермальных систем

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (пролекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.

Еще один вариант — использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением.

Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

5.3 Усовершенствование физических свойств

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.

Ионофорез — использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

Электрофорез использует высоковольтный миллисекундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.

Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трансдермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными трансдермальные системы для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трансдермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем. В области гормонозаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена.

Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Амирова И. А., Ахмедов И. А. Проницаемость кожи после контакта с нефтью .Вестник дерматологии и венерологии.- 1996, №1. — С. 46 — 49.

2. Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств (обзор). //Ремедиум.- 1997- № 9 . — С. 62 — 70.

3. Васильев А.Е. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор) А.Е. Васильев, И.И. Краснюк, С. Равикумар // Хим. — фармац. журнал. — 2001. — Т 35, № 11. — С. 29 — 42.

4. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С, Максименко О. О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином. // Хим. — фарм. ж. — 2001.-Т. 35,№10. — С. 51 — 52.

5. Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С, Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных веществ (обзор). // Хим. — фарм. ж. — 2001.- Т. 35, № 11. — С. 29 — 42.

6. Филимонкова Н.Н., Кунгуров Н.В. Применение различных форм адвантана (метилпреднизолона ацепоната) в комплексной терапии больных псориазом. // Вестник дерматологии и венерологии.-2002, №2. — С. 49 — 50.

7. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Т 2 — Х.: МТК — Книга; Издательство НФАУ, 2002. — 716 с.

8. М.Г.Воронков, В.П.Милешкевич, Ю.А.Южелевский. Силоксановая связь. Новосибирск: Наука, 1976, 413 с.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Основные достоинства и недостатки трансдермального пути введения лекарств. Механизм проникновения лекарственных веществ через кожу. Технология и способы приготовления трансдермальных терапевтических систем. Усовершенствование физических свойств систем.

курсовая работа [3,1 M], добавлен 19.11.2011

Устройство трансдермальной терапевтической системы, ее типы, применение и пути усовершенствования биохимических составляющих. Механизмы проникновения лекарственных веществ через кожу. Основные достоинства и недостатки трансдермального пути введения.

реферат [56,9 K], добавлен 28.03.2011

Изучение основных видов, конструкции и действия трансдермальных терапевтических систем. Анализ кожи как проводника лекарственных веществ. Заместительная гормональная терапия. Характеристика особенностей трасндермальной доставки лекарственного средства.

курсовая работа [628,4 K], добавлен 14.11.2014

Энтеральные виды введения лекарственных средств: пероральный, сублингвальный, суббукальный, ректальный, ингаляционный. Подкожные пути введения медикаментов и определение места инъекции. Анатомические особенности вен. Недостатки внутривенного введения.

презентация [213,1 K], добавлен 12.02.2015

Способы введения лекарственных средств в организм. Основные парентеральные способы введения, характеристика их преимуществ. Применение внутрикожной и подкожной инъекций. Правила внутримышечного и внутривенного введения лекарств. Инъекции в полости.

презентация [342,5 K], добавлен 03.11.2015

Источник