Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином – новый подход к лечению периферической нейропатической боли
С.К.Зырянов, Ю.Б.Белоусов, Российский государственный медицинский университет, Москва
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, позволяющим ограничивать типы молекул, которые могут быть через нее введены. Трансдермальная доставка препарата обеспечивает его непрерывное дозирование продолжительный период времени. Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Крайний слой кожи (роговой слой) — основной компонент барьера для проникающих веществ. Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств или трансдермальных терапевтических системах (ТТС). В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.
Периферические нейропатические болевые синдромы (ПНБС) трудно поддаются лечению в связи с тем, что обычно используемые анальгетики при наличии тактильной аллодинии, гипералгезии и болевых пароксизмов часто не оказывают эффекта. Результаты последних исследований показали, что использование местных препаратов с нанесением их на участки кожи с болевыми ощущениями является безопасным методом терапии. В рамках плацебо-контролируемых исследований изучалась эффективность местной терапии капсаицином (Watson, 1994; Watson и Evans, 1992), клонидином и нестероидными противовоспалительными препаратами (Benedittis и Lorenzetti, 1996), однако результаты исследований показали, что при применении данных препаратов стойкого анальгетического эффекта не наблюдается (Kingery, 1997; Sindrup и Jensen, 1999).
В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии (Brau и соавт., 2001). Эти данные позволяют предположить, что местные анестетики периферического действия, например лидокаин, могут воздействовать на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с ПНБС и способствовать снижению интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии.
Один из видов ПНБС – постгерпетическая нейропатия (ПГН), являющаяся наиболее частым осложнением острого herpes zoster. Восприимчивость к herpes zoster в течение жизни может быть выше 20%, в США ежегодно отмечается более 500 000 случаев возникновения herpes zoster. Было определено, что распространение ПГН через 30 дней и более после развития острого herpes zoster было в 14,7 раз выше среди пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с лицами моложе 50 лет. Другие исследования подтвердили возрастной риск развития ПГН: после возникновения herpes zoster приблизительно 27% пациентов в возрасте старше 55 лет, 50% пациентов в возрасте старше 60 лет и 75% пациентов в возрасте старше 70 лет будут иметь ПГН. Кроме того, пожилые пациенты склонны к более тяжелому и длительному течению ПГН.
Первым симптомом ПГН является боль (постоянная или пароксизмальная) и/или аллодиния (т.е. болезненная чувствительность к прикосновению или температуре). До 90% пациентов с ПГН сообщали об аллодинии, которая могла оказывать значительный негативный эффект на качество жизни, включая расстройство сна и в крайних случаях боль от контакта с одеждой, что не позволяло пациентам даже выходить из дома.
Системные препараты с анальгетическими свойствами, которые могут вводиться для облегчения боли, включают трициклические антидепрессанты (ТЦА, например, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин), противосудорожные препараты (например, габапентин) или опиоиды (например, оксикодон). Однако эти препараты могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, особенно среди пожилых пациентов, которые наиболее часто страдают ПГН. У 25% пациентов, получавших ТАД в одном из клинических исследований, отмечены сухость во рту, запоры, головокружение, седативное действие или затрудненное мочеиспускание. При применении габапентина у пациентов с ПГН зарегистрированы случаи головокружения, сомноленции или периферических отеков. Использование оксикодона зачастую сопровождается развитием запоров, тошноты и седативного действия, которые могут вызвать необходимость применения других медикаментов (например, слабительного, противорвотных средств), позволяющих продолжить использование опиоидов.
Использование местных анальгетиков обеспечивает облегчение боли при ПГН с минимальным риском системной токсичности или лекарственного взаимодействия, так как они предназначены для оказания исключительно местного эффекта.
Механизм возникновения ПГН непонятен. При инфицировании herpes zoster вирус может постоянно повреждать чувствительные нервные волокна. В месте повреждения нейрона генерируются случайные нервные эктопические импульсы как результат появления патологического натриевого канала, что в результате вызывает нейропатическую боль. При повторяющейся периферической активации в заднем спинномозговом корешке может развиться чувствительность афферентных окончаний к симпатическим стимулам (центральный тип возбуждения), что приводит к изменению сигналов от механорецепторов и восприятию легкого прикосновения как болезненного стимула (аллодиния). Антагонисты натриевых каналов, такие как лидокаин, блокируют патологические натриевые каналы, уменьшая частоту эктопических импульсов. Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая нежелательные системные эффекты.
Таким образом, существующие данные о патогенезе ПГН, анализ эффективности и безопасности наиболее широко использующихся методов ее лечения позволяют предположить эффективность применения местных анестетиков (в частности, лидокаина) при проведении медикаментозного лечения данного состояния.
Попытки использования лидокаина в качестве средства, облегчающего состояние пациентов с ПГН, проводятся достаточно давно. Было показано, что лидокаин при использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) способствует снижению выраженности боли при ПГН. Однако внутривенное введение лидокаина в дозе 5 мг/кг может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает антиаритмическим эффектом. Исследования показали, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Основным недостатком данной лекарственной формы является необходимость ношения окклюзионной повязки в области нанесения препарата. Удаление такой повязки у трети пациентов сопровождалось механическими повреждениями. С целью решения данной проблемы была разработана ТТС с лидокаином (препарат «Версатис»).
Данная ТТС представляет собой мягкую эластичную пластину на клейкой поверхности (10×14 см), содержащую 5% лидокаина (700 мг) и предназначена для местного применения с целью лечения болевого синдрома при ПГН, болях в нижней части спины и миозитах. Схематическое строение пластины с лидокаином представлено на рис. 1.
Рис. 1. Строение пластины препарата «Версатис».
При наклеивании пластины на область наибольшей болезненности лидокаин медленно высвобождается и, глубоко проникая через все слои кожи, блокирует натриевые каналы в дисфункциональных или поврежденных А- d — и С-волокнах (при этом низкие концентрации лидокаина не блокируют А- b -сенсорные волокна), что уменьшает частоту эктопических импульсов, в связи с этим исчезает чувствительность к холодовым, тепловым, тактильным раздражителям и реакция на глубокое надавливание без развития локального анестезирующего действия. Кроме того, важным фактором, способствующим облегчению состояния больных с аллодинией, является механическая барьерная роль самой пластины.
Системная абсорбция лидокаина из наклеенной пластины минимальна. В тех случаях, когда версатис используется пациентами в строгом соответствии с указаниями инструкции по применению (одновременное наклеивание до 3 пластин на максимальный период времени до 12 ч в сутки), только 3±2% от всей дозы лидокаина в пластине абсорбируется и попадает в системный кровоток. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что стабильная концентрация лидокаина в плазме крови достигается к 3-му дню применения версатиса в максимально рекомендуемой дозе без дальнейшей кумуляции препарата при продолжающемся его использовании. Значение максимальной концентрации лидокаина в плазме на 5-й день применения в том же исследовании составило 85±35 нг/мл, что в 20 раз ниже, чем минимально необходимая концентрация в плазме крови для достижения антиаритмического эффекта (1500–5000 нг/мл), и примерно в 60 раз ниже, чем потенциально токсичный плазменный уровень концентрации лидокаина (>5000 нг/мл). Более того, необходимо отметить, что даже в тех исследованиях, в которых время аппликации пластины было увеличено до 18– 24 ч и одновременно на кожу наклеивали 4 пластины версатиса, плазменная концентрация лидокаина статистически достоверно не отличалась от значений, полученных при изучении фармакокинетики препарата при его использовании в максимально рекомендуемой дозе.
Таким образом, локальное действие препарата и минимальная системная абсорбция приводят к:
- минимальному риску развития побочных эффектов;
- отсутствию лекарственного взаимодействия;
- отсутствию необходимости титровать дозу;
- возможности применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями;
- возможности использования в комбинации с системными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными средствами.
Эффективность ТТС хорошо изучена в клинических исследованиях. Так, в рамках перекрестного исследования в группе из 35 пациентов при однократном использовании ТТС с 5% лидокаином (до 3 пластин в течение 12 ч) отмечено выраженное снижение средних показателей визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ) в сравнении с таковыми при использовании плацебо в течение 4–12 ч (с p О. С. Левин, кафедра неврологии РМАПО, Москва
Опрос о бремени болезни среди пациентов
Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!
Источник
Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином – новый подход к лечению периферической нейропатической боли
С.К.Зырянов, Ю.Б.Белоусов, Российский государственный медицинский университет, Москва
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, позволяющим ограничивать типы молекул, которые могут быть через нее введены. Трансдермальная доставка препарата обеспечивает его непрерывное дозирование продолжительный период времени. Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Крайний слой кожи (роговой слой) — основной компонент барьера для проникающих веществ. Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств или трансдермальных терапевтических системах (ТТС). В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.
Периферические нейропатические болевые синдромы (ПНБС) трудно поддаются лечению в связи с тем, что обычно используемые анальгетики при наличии тактильной аллодинии, гипералгезии и болевых пароксизмов часто не оказывают эффекта. Результаты последних исследований показали, что использование местных препаратов с нанесением их на участки кожи с болевыми ощущениями является безопасным методом терапии. В рамках плацебо-контролируемых исследований изучалась эффективность местной терапии капсаицином (Watson, 1994; Watson и Evans, 1992), клонидином и нестероидными противовоспалительными препаратами (Benedittis и Lorenzetti, 1996), однако результаты исследований показали, что при применении данных препаратов стойкого анальгетического эффекта не наблюдается (Kingery, 1997; Sindrup и Jensen, 1999).
В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии (Brau и соавт., 2001). Эти данные позволяют предположить, что местные анестетики периферического действия, например лидокаин, могут воздействовать на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с ПНБС и способствовать снижению интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии.
Один из видов ПНБС – постгерпетическая нейропатия (ПГН), являющаяся наиболее частым осложнением острого herpes zoster. Восприимчивость к herpes zoster в течение жизни может быть выше 20%, в США ежегодно отмечается более 500 000 случаев возникновения herpes zoster. Было определено, что распространение ПГН через 30 дней и более после развития острого herpes zoster было в 14,7 раз выше среди пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с лицами моложе 50 лет. Другие исследования подтвердили возрастной риск развития ПГН: после возникновения herpes zoster приблизительно 27% пациентов в возрасте старше 55 лет, 50% пациентов в возрасте старше 60 лет и 75% пациентов в возрасте старше 70 лет будут иметь ПГН. Кроме того, пожилые пациенты склонны к более тяжелому и длительному течению ПГН.
Первым симптомом ПГН является боль (постоянная или пароксизмальная) и/или аллодиния (т.е. болезненная чувствительность к прикосновению или температуре). До 90% пациентов с ПГН сообщали об аллодинии, которая могла оказывать значительный негативный эффект на качество жизни, включая расстройство сна и в крайних случаях боль от контакта с одеждой, что не позволяло пациентам даже выходить из дома.
Системные препараты с анальгетическими свойствами, которые могут вводиться для облегчения боли, включают трициклические антидепрессанты (ТЦА, например, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин), противосудорожные препараты (например, габапентин) или опиоиды (например, оксикодон). Однако эти препараты могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, особенно среди пожилых пациентов, которые наиболее часто страдают ПГН. У 25% пациентов, получавших ТАД в одном из клинических исследований, отмечены сухость во рту, запоры, головокружение, седативное действие или затрудненное мочеиспускание. При применении габапентина у пациентов с ПГН зарегистрированы случаи головокружения, сомноленции или периферических отеков. Использование оксикодона зачастую сопровождается развитием запоров, тошноты и седативного действия, которые могут вызвать необходимость применения других медикаментов (например, слабительного, противорвотных средств), позволяющих продолжить использование опиоидов.
Использование местных анальгетиков обеспечивает облегчение боли при ПГН с минимальным риском системной токсичности или лекарственного взаимодействия, так как они предназначены для оказания исключительно местного эффекта.
Механизм возникновения ПГН непонятен. При инфицировании herpes zoster вирус может постоянно повреждать чувствительные нервные волокна. В месте повреждения нейрона генерируются случайные нервные эктопические импульсы как результат появления патологического натриевого канала, что в результате вызывает нейропатическую боль. При повторяющейся периферической активации в заднем спинномозговом корешке может развиться чувствительность афферентных окончаний к симпатическим стимулам (центральный тип возбуждения), что приводит к изменению сигналов от механорецепторов и восприятию легкого прикосновения как болезненного стимула (аллодиния). Антагонисты натриевых каналов, такие как лидокаин, блокируют патологические натриевые каналы, уменьшая частоту эктопических импульсов. Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая нежелательные системные эффекты.
Таким образом, существующие данные о патогенезе ПГН, анализ эффективности и безопасности наиболее широко использующихся методов ее лечения позволяют предположить эффективность применения местных анестетиков (в частности, лидокаина) при проведении медикаментозного лечения данного состояния.
Попытки использования лидокаина в качестве средства, облегчающего состояние пациентов с ПГН, проводятся достаточно давно. Было показано, что лидокаин при использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) способствует снижению выраженности боли при ПГН. Однако внутривенное введение лидокаина в дозе 5 мг/кг может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает антиаритмическим эффектом. Исследования показали, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Основным недостатком данной лекарственной формы является необходимость ношения окклюзионной повязки в области нанесения препарата. Удаление такой повязки у трети пациентов сопровождалось механическими повреждениями. С целью решения данной проблемы была разработана ТТС с лидокаином (препарат «Версатис»).
Данная ТТС представляет собой мягкую эластичную пластину на клейкой поверхности (10×14 см), содержащую 5% лидокаина (700 мг) и предназначена для местного применения с целью лечения болевого синдрома при ПГН, болях в нижней части спины и миозитах. Схематическое строение пластины с лидокаином представлено на рис. 1.
Рис. 1. Строение пластины препарата «Версатис».
При наклеивании пластины на область наибольшей болезненности лидокаин медленно высвобождается и, глубоко проникая через все слои кожи, блокирует натриевые каналы в дисфункциональных или поврежденных А- d — и С-волокнах (при этом низкие концентрации лидокаина не блокируют А- b -сенсорные волокна), что уменьшает частоту эктопических импульсов, в связи с этим исчезает чувствительность к холодовым, тепловым, тактильным раздражителям и реакция на глубокое надавливание без развития локального анестезирующего действия. Кроме того, важным фактором, способствующим облегчению состояния больных с аллодинией, является механическая барьерная роль самой пластины.
Системная абсорбция лидокаина из наклеенной пластины минимальна. В тех случаях, когда версатис используется пациентами в строгом соответствии с указаниями инструкции по применению (одновременное наклеивание до 3 пластин на максимальный период времени до 12 ч в сутки), только 3±2% от всей дозы лидокаина в пластине абсорбируется и попадает в системный кровоток. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что стабильная концентрация лидокаина в плазме крови достигается к 3-му дню применения версатиса в максимально рекомендуемой дозе без дальнейшей кумуляции препарата при продолжающемся его использовании. Значение максимальной концентрации лидокаина в плазме на 5-й день применения в том же исследовании составило 85±35 нг/мл, что в 20 раз ниже, чем минимально необходимая концентрация в плазме крови для достижения антиаритмического эффекта (1500–5000 нг/мл), и примерно в 60 раз ниже, чем потенциально токсичный плазменный уровень концентрации лидокаина (>5000 нг/мл). Более того, необходимо отметить, что даже в тех исследованиях, в которых время аппликации пластины было увеличено до 18– 24 ч и одновременно на кожу наклеивали 4 пластины версатиса, плазменная концентрация лидокаина статистически достоверно не отличалась от значений, полученных при изучении фармакокинетики препарата при его использовании в максимально рекомендуемой дозе.
Таким образом, локальное действие препарата и минимальная системная абсорбция приводят к:
- минимальному риску развития побочных эффектов;
- отсутствию лекарственного взаимодействия;
- отсутствию необходимости титровать дозу;
- возможности применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями;
- возможности использования в комбинации с системными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными средствами.
Эффективность ТТС хорошо изучена в клинических исследованиях. Так, в рамках перекрестного исследования в группе из 35 пациентов при однократном использовании ТТС с 5% лидокаином (до 3 пластин в течение 12 ч) отмечено выраженное снижение средних показателей визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ) в сравнении с таковыми при использовании плацебо в течение 4–12 ч (с p Проф. О.С. Левин
Источник
