Способы транспорта лекарственных средств через мембрану

4.Виды транспорта лекарственных средств через биологические мембраны, биологическая доступность, клиническое значение, факторы, влияющие на биодоступность

1.Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов. Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.

При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества — ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды, в которой происходит всасывание.

У слабой кислоты содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота в кислой среде желудочного сока присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают также противосудорожные препараты фенобарбитал, дифенин; нестероидные противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид; сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.

Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике, крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства (лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).

Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма проводят форсированный диурез — вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, промывают желудок растворами слабых кислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникают из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциируют на ионы Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать способные к всасыванию нейтральные молекулы. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейтральных молекул алкалоидов.

Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией.

Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35 — 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

2.Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.

С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против 50-кратного градиента концентрации, норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против 200-кратного градиента.

Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.

Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na + , К + -АТФ-азу).

3.Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В₁₂ в комплексе с гликопротеином — внутренним фактором Касла).

Биодоступность лекарственных средств

Биодоступность — часть дозы лекарственных средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.

Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:

желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6 — 8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;

8 — 19 % новорожденных страдают гипохлоргидрией;

эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес. жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка);

в кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов;

уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что приводит к ускоренному опорожнению желудка с поступлением принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания — в тонкий кишечник. Характерные для пожилых людей запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем, поверхность слизистой оболочки тонкого кишечника сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.

У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших концентрациях — угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антагонистов Н₁-рецепторов гистамина, ацетилсалициловой кислоты, средства терапии мигрени залмитриптана.

При беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение подкожной жировой прослойки.

Источник

Способы транспорта лекарственных средств через мембрану

Способность проникать сквозь двойные липидные слои является условием для всасывания лекарственных средств, проникновения в клетки или в клеточные органеллы и прохождения через ГЭБ и плацентарный барьер. Благодаря амфифильной природе фосфолипиды образуют двойные слои, характеризующиеся гидрофильной поверхностью и гидрофобной внутренней частью. Вещества могут проникать через такую мембрану тремя разными способами.

а) Диффузия. В зависимости от степени липофильности вещества могут диффундировать непосредственно через двойной липидный слой по градиенту концентрации через мембрану (красные точки). В то же время мембрана практически непроницаема для высокогидрофильных веществ (норадреналина).

б) Пассивный транспорт. Во многих тканях есть транспортные системы для переноса через мембрану веществ, которые самостоятельно не могут через нее пройти. Проникая сквозь мембраны, вещества попадают внутрь клеток и в клеточные отделы, где имеется потребность в них. Эти транспортные системы расположены в мембранах и являются более или менее специфичными для определенной группы веществ.

Пассивный транспорт через мембрану не требует энергии. Каналы или белки-переносчики обеспечивают возможность гидрофильным веществам проникать через мембраны. Примерами являются потенциал- или лиганд-контролируемые ионные каналы (потенциалзависимые Na + -каналы, Са 2+ -каналы) и аквапорины.

Аквапорины — специальные транспортные белки, которые обеспечивают прохождение воды через гидрофобную клеточную мембрану во многих тканях организма.

в) Активный транспорт. Многие транспортные процессы в организме осуществляются с прямым или непрямым использованием энергии аденозинтрифосфата (АТФ). Энергия АТФ особенно необходима, когда транспорт веществ через клеточную мембрану осуществляется против градиента концентрации, т. е. с затратой энергии.

В первичном активном транспорте участвуют белки, которые самостоятельно расщепляют АТФ (АТФазы) и таким образом обеспечивают транспорт веществ. Примерами являются Na + /K + -АТФаза или H + /K + -АТФаза.

Некоторые белки первичного активного транспорта выступают в роли мишеней для лекарственных средств; так, гликозиды наперстянки ингибируют Na + /K + -АТФазы] Ингибиторы протонной помпы снижают продукцию кислоты в желудке за счет ингибирования действия H + /K + -АТФазы.

г) При вторичном активном транспорте необходимо функциональное взаимодействие котранспортера с первичным АТФ-зависимым транспортером, В таком случае источником энергии, необходимой для транспорта вещества, служит движение ионов по градиенту концентрации. Градиент Na + обычно служит донором энергии. За поддержание градиента данного иона отвечает, в свою очередь, Na + /К + -АТФаза.

Многие нейромедиаторы и анионные или катионные переносчики используют клеточные градиенты Na + в качестве источника энергии.

д) Трансцитоз (везикулярный транспорт). Вновь образованные везикулы захватывают растворенные во внеклеточной жидкости вещества и затем переносят их через цитоплазму. В некоторых случаях везикулы (фагосомы) сливаются с лизосомами дообразования фаголизосом, а переносимые вещества метаболизируются.

е) Эндоцитоз, опосредованный рецепторами. Лекарственное средство связывается в первую очередь с рецепторами на поверхности мембраны, а цитозольные участки рецепторов взаимодействуют со специальными белками (адаптины). Комплексы лекарственного вещества с рецептором мигрируют вдоль мембраны и соединяются с другими комплексами на основе клатринзависимого процесс. Область поврежденной мембраны инвагинирует и в конце концов отслаивается до образования обособленной везикулы.

Везикула охватывает клатрин и адаптин, что приводит к образованию ранней эндосомы. Внутри нее повышается концентрация протонов, вызывая диссоциацию комплекса «лекарственное средство-рецептор». Далее участки несущей рецептор мембраны отделяются от эндосомы. Они возвращаются обратно в плазмолемму в то время как эндосома направляется в органеллы мишени.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

6.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Био­логическая доступность

Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации ле­карств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концент­рацией, не требует затрат энергии макроэргов. Простая диффузия

Простая диффузия осуществляется путем растворения лекарств в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от ус­ловий среды обладают лишь немногие вещества — ингаляционные нар­козные средства, этиловый алкоголь. Большинство же препаратов яв­ляются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарств и водородного показателя (рН) среды, из которой происходит всасывание.

У слабой кислоты с рКа*=4,4 содержание нейтральных молекул в же­лудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напро­тив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рКа соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.

Условия всасывания лекарств-слабых кислот и оснований различ ные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота име­ет рК а=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечни­ка (рН=6,8-7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэто­му плохо проникает в ткани. В очаге воспаления в условиях ацидоза преобладают нейтральные молекулы.

Другими представителями лекарств-слабых кислот являются проти-восудорожные средства фенобарбитал, дифенин; нестероидные про­тивовоспалительные вещества бутадион, индометацин, ортофен; моче­гонный препарат фуросемид; непрямые антикоагулянты; гипогликеми-ческий препарат бутамид; противомикробные средства — сульфанила­миды, тетрациклин.

Слабые основания — алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофе­ин, атропин и многие другие) и синтетические азотсодержащие веще­ства (анальгин, димедрол) образуют нейтральные молекулы в кишечни­ке, крови и клетках.

Знание особенностей всасывания лекарств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.

При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их эли­минации из организма проводят форсированный диурез — вливают в вену моче­гонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавле­нием натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергаю­щиеся реабсорбции в почечных канальцах.

При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, необходимо проводить промывание желудка растворами слабых кислот — уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникает из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциирует на ионы. Ионы могут поступать в ки­шечник и вновь образовывать нейтральные молекулы, всасывающиеся в кровь. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейт­ральных молекул алкалоидов.

Нейтральные молекулы лекарств отличаются по растворимости в липидах в зависимости от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией. Фильтрация через поры

Фильтрация лекарств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического дав­лений и возможна только для нейтральных молекул, имеющих молеку­лярную массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор, равным 0,35-0,4 нм, и присутствием в них фиксированных зарядов. Филь­трации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.

Активный транспорт лекарств происходит против градиента концен­трации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макро­эргов и при участии белков-переносчиков.

Активным транспортом переносятся лекарства-эндобиотики — ана­логи метаболитов организма, использующие естественные системы пе­реноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации. Норадреналин под­вергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двух­соткратного градиента. Активным транспортом при участии естествен­ных систем переноса кислот и оснований происходит секреция веществ в почечных канальцах.

Возможна конкуренция лекарств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-пере­носчика, высоким сродством к которому обладает пробенецид.

Многие лекарства нарушают функцию ферментов активного транс­порта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).

Пиноцитоз характерен для высокомолекулярных лекарств — поли­пептидов и осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с образованием вакуоли, содержащей лекарство. Эта вакуоль мигрирует к противоположной стороне мембраны. Пиноцитозом происходит вса­сывание в тонком кишечнике витамина В12 в комплексе с гликопротеи-ном — внутренним фактором Касла.

Важнейшей характеристикой всасывания является биодоступность -часть дозы лекарств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наиболь­шая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внут­ривенной инъекции транспорт веществ в ткани происходит по широким межклеточным щелям между эндотелием, поэтому биодоступность до­стигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекар­ственные формы (лекарства лучше всасываются из растворов, мелко­дисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сер­дечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в печени.

Биодоступность лекарств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания лекарств у детей: •Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6-8) и

приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни

*8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией; «Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 месяцев

жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка); • Кишечник характеризуется низкой микробной обсемененностью с высокой

активностью р-глюкуронидазы микробов;

*Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жиро­растворимых веществ, например, витаминов.

Изменение биодоступности лекарств у пожилых людей обусловлено физиоло­гическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возра­сте увеличивается кислотность желудочного сока, нарушаются эвакуаторная функ-

ция желудка и всасывание лекарств в кишечнике (например, сердечного гликозида дигоксина).

7.БИОБАРЬЕРЫ ИХ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ДЛЯ ЛЕКАРСТВ

Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогемати-ческие барьеры — капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.

Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, во­дорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кис­лота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При луче­вой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с рос­том проницаемости капилляров.

Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стен­кой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межу­точным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (нар­козное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмоти­чески активные средства (маннит) могут вызыватьповреждение ГЭБ (осо­бенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).

ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной про­ницаемостью для лекарств.

При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококко-вым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной

мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести — 14,3%, при легком менингите — 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.

Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого спле­тения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.

Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внут­риглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникно­вение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через пла­центу являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.

Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличе­ния количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.

Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через во­ротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.

Некоторые лекарства — сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулез­ный препарат фтивазид — концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства — антибиотики, кофе­ин, витамин Е — обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременно­сти. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% — отрица­тельным влиянием факторов внешней среды, в 65% — нежелательными эффекта­ми лекарств.

Источник