Национальный Фармацевтический журнал
Войти на сайт
ТВЕРДЫЕ КАПСУЛЫ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ: НОВАЯ ЭРА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ И РАЗРАБОТЧИКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Твердые лекарственные формы (ТЛФ) для приема внутрь являются наиболее распространенным среди пациентов способом лечения. Согласно отчету Kiplinger от 2017 года, восемь из пятнадцати лидирующих по продажам лекарственных препаратов представлены как ТЛФ для перорального приема. При том, что количество парентеральных биологических лекарственных препаратов увеличилось, многие пациенты продолжают считать инъекционный путь введения болезненным, трудным и неудобным.
В настоящее время на рынке ТЛФ для приема внутрь преобладает доля прессованных таблеток, однако твердые капсулы лишь немного проигрывают им, при этом интерес в приме препаратов именно в такой форме становится все выше. Причиной этому служит, главным образом, тот факт, что технологи-разработчики рассматривают капсулирование в качестве надежного метода доставки для широкого спектра соединений, включая сильнодействующие АФС. В 2018 году приблизительно 25 процентов новых химических соединений были отнесены к «сильнодействующим». Такая тенденция в основном связана с тем, что около одной трети всех препаратов-кандидатов в разработке являются средствами лечения онкологических заболеваний. Из 31 лекарственных средств против рака с новой молекулярной основой в твердой форме, зарегистрированных в 2018 году, семь были представлены в виде капсул.
ПЕРЕХОД НА КАПСУЛЫ ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ (ГПМЦ)
В течение длительного времени желатиновые капсулы считались оптимальным решением для различных вариантов применения, однако они имеют своего рода допуск возможностей в отношении чувствительности к воздействию влаги. рекомендуется хранить желатиновые капсулы в условиях относительной влажности 35-65% для гарантии содержания влаги в желатине на уровне 13-16%. Слишком сильное отклонение от указанных значений может стать причиной высокой хрупкости капсул. В то же время превышение норм по влажности может привести к деформации капсул, что в дальнейшем скажется на их стабильности при работе оборудования капсулирования.
Подобная чувствительность к воздействию влаги является одной из основных причин растущего интереса к капсулам из полимера гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) (таких как Capsugel’s Vcaps ® Plus HPMC). Они способствуют защите самого препарата и повышению его эффективности. Кроме того, их пластичность не зависит от содержания воды. рабочий диапозон ГПМЦ шире, чем для желатиновых 
капсул, а идеальное содержание влаги для ГПМЦ составляет 2-9% в сравнении с 13- 16% для желатина (рис. 1).
Однако не все капсулы из ГПМЦ могут быть эквивалентным аналогом желатиновых капсул. Капсулы из ГПМЦ могут производиться с гелеобразующей системой или без нее. В случае использования гелеобразующей системы всегда будет иметь место вариации в растворении. На рис. 2 продемонстрирована изменчивость при in vitro растворении заполненных кофеином капсул из ГПМЦ, которые были получены с использованием гелеобразующей системы.
Препараты, фасуемые в капсулы из ГПМЦ без гелеобразующей системы, не характеризуются такой изменчивостью. К примеру, капсулы Capsugel’s Vcaps ® Plus производят с помощью процесса терможелирования собственной разработки, который характеризуется надежностью растворения вне зависимости от изменения рН и ионной силы (рис. 2).
ИССЛЕДОВАНИЕ: КАПСУЛЫ VCAPS PLUS. СРАВНЕНИЕ ПРОФИЛЯ РАСТВОРЕНИЯ IN VIVO И IN VITRO
Заказчики часто сообщают о проблемах с очевидным запаздыванием исходного растворения и распадаемостью капсул из ГПМЦ. Получается, что через шесть минут растворение только начинается (рис. 2)
С целью исследования вопроса компания Capsugel ® инициировала in vivo испытание для сравнения поведения капсул Vcaps ® Plus из ГПМЦ, полученных при помощи процесса терможелирования, с твердыми желатиновыми капсулами.
Для участия в этом рандомизированном перекрестном исследовании с двумя периодами исследователи выбрали 24 здоровых мужчин. В качестве исследуемого материала были взяты капсулы Vcaps ® Plus из ГПМЦ — каплеты General Excedrin ® Extra Strength, так как они содержат три разных биомаркера (т.е. для ацетаминофена, аспирина и кофеина). Каплет Excedrin ® Extra Strength добавляли как в капсулу Vcaps ® Plus из ГПМЦ, так и в твердую желатиновую капсулу. Капсулы дозировали согласно протоколу исследования и собирали данные по различным фармакокинетическим параметрам.
Результаты испытания с использованием маркера ацетаминофена продемонстрировали, что ни отличие в типе полимера, ни незначительное запаздывание растворения ГПМЦ не повлияли на эффективность продукта in vivo (рис. 3). Обе капсулы показали практически идентичную эффективность с высокими доверительными интервалами. Результаты испытания с маркерами аспирина и кофеина подтверждают ту же эффективность in vivo, что зарегистрирована для маркера ацетаминофена, демонстрируя тесное согласование с результатами по продукции в желатиновых капсулах с высокими доверительными интервалами в каждом случае.
Данное исследование доказывает, что капсулы из ГПМЦ могут расширить возможности для применения капсул при разработке и производстве препаратов, при условии, что капсулы выпускают без гелеобразующей системы.
УСКОРЕНИЕ ПРОЦЕССА РАЗРАБОТКИ ПРЕПАРАТА
Технологам разработчикам часто приходится использовать пеллеты с кишечнорастворимой оболочкой или капсулы с дополнительным покрытием для доставки лекарственных соединений за пределы низкого уровня рН среды желудка, а также совершенствовать эффективность препарата путем отсроченного высвобождения.
Новая функциональная технология капсулирования (капсулы Vcaps ® Enteric от компании Capsugel ® ) обеспечивает защиту в кишечнике и отсроченное высвобождение без необходимости нанесения функционального покрытия. Использование технологами на ранних этапах разработки препаратов несложных вариантов, гарантирующих растворение в кишечнике, оптимизирует процесс оценки новых химических соединений, требующих кислотной защиты.
Твердые капсулы Vcaps ® Enteric получают при помощи процесса терможелировния ГПМЦ с кишечнорастворимыми целлюлозными материалами. Кишечнорастворимые свойства капсулы заложены в самом полимере, а не во внешней оболочке. Кроме того, капсулы не требуют дополнительных этапов обработки, таких как запайка или бандажирование.
В рамках двухэтапного протокола испытаний менее 10% продукта высвобождалось в течение двух часов при значении рН кишечника. Быстрое высвобождение достигалось при размещении капсулы в буфере с более высоким рН на втором этапе (рис. 4).
ДАННЫЕ ИСПЫТАНИЯ РАСТВОРЕНИЯ АФС АЦЕТАМИНОФЕН
- Твердые кишечнорастворимые капсулы
- Смесь ГПМЦ с кишечнорастворимым целлюлозным производным фармацевтического класса (соединение, которое широко используется в фармацевтической промышленности в течение 20 лет)
- Произведено при помощи процесса терможелирования, разработанного Capsugel ®
- Влажность: менее 7%
- Полное соответствие статьям USP/EP/JP по высвобождению в кишечнике
В отдельном исследовании сравнивали растворение будесонида, расфасованного в капсулы Vcaps ® Enteric, с растворением будесонида в кишечнорастворимой оболочке. Использовали протокол двухэтапного растворения. Как показано на рис. 5, оба способа обеспечивают должную защиту в кишечнике и быстрое раскрытие при высоких значения рН, что подтверждает аналогичность профилей высвобождения.
НОВАЯ ЭРА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ РАЗРАБОТКИ
Наука о полимерах и технике открыла двери в новую эру функциональной разработки, позволяя разработчикам выбирать оптимальный вид капсулы для каждой АФС. Капсулы из ГПМЦ обеспечивают не только механическую стабильность для производства, но и стабильность состава, что исключает проблемы совместимости и помогает производителям ускорить сроки разработки и предложить варианты препаратов как с немедленным, так и с модифицированным высвобождением.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПОРТФЕЛЬ КАПСУЛ ИЗ ГПМЦ CAPSUGEL ®
Lonza предлагает широкий ассортимент капсул Capsugel ® из ГПМЦ для удовлетворения конкретных требований к составу и характеристикам капсул. Наши специалисты помогут адаптировать ваш препарат к совместимой с ним вегетарианской капсуле Capsugel ® .
VCAPS ® PLUS
Vcaps ® Plus — это капсулы с немедленным высвобождением, произведенные только из ГПМЦ, без желирующих агентов. Они имеют превосходный профиль растворимости независимо от уровня pH, отличаются более низким содержанием влаги, отлично подходят для механической обработки, и их внешний вид отражает их высокое качество. Исследования in vivo подтвердили биоэквивалентность капсул Vcaps ® Plus и желатиновых капсул. Капсулы Vcaps ® Plus также хорошо подходят для проведения ингаляций сухим порошком
VCAPS ® GEN C
Vcaps ® Gen C — это высококачественные капсулы на основе состава каррагенанового желирующего агента. Они обеспечивают требуемый профиль растворения без явной задержки высвобождения АФС и отлично подходят для капсулирования на любом типе оборудования.
VCAPS ®
Формула гелеобразующей системы в капсулах Vcaps ® обеспечивает их стабильное и надежное функционирование. Капсулы подходят для наполнения чувствительными к влаге продуктами. Как и в традиционном составе с желирующими агентами, их профиль растворимости идеально подходит для ингаляций сухим порошком.
VCAPS ® ENTERIC
Vcaps ® Enteric — это капсульная технология, которая упрощает доставку препаратов в кишечник. Капсула характеризуется кишечным высвобождением препарата в верхние отделы желудочно-кишечного тракта и отвечает требованиям к распаду капсул с отсроченным высвобождением, установленным в Европейской, Американской и Японской Фармакопеях.
DRCAPS™
Кислотоустойчивые капсулы DRcaps™ выполнены с использованием инновационной рецептуры ГПМЦ, способной защитить чувствительные к кислой среде желудочного сока ингредиенты. Низкий уровень влаги в DRcaps™ обеспечивает повышенную стабильность гигроскопичных ингредиентов.
Источник
Желатиновые капсулы
Сегодня многие жидкие масляные препараты выпускаются в виде желатиновых капсул. Такое решение производителя всесторонне продумано. Желатин представляет собой высокоочищенный протеин, который получают путем гидролиза нерастворимого в воде животного белка коллагена. Желатин получается максимально щадящим разложением коллагена до получения водорастворимого легкоусвояемого продукта. Желатин состоит примерно из 85% протеина, 8-12% воды и примерно 3% минеральных солей. Желатин – это продукт, полученный из природного сырья, очень полезный легкоусвояемый белок, известный в быту, как холодец, ничего вредного в нем нет, он входит в состав костей, сухожилий, суставной жидкости, хрящей и кровеносных сосудов. Даже такое маленькое его количество, как капсула, организмом приветствуется, поэтому в препаратах даже оболочка полезна. 
Капсулированием препарата автоматически решается проблема вкуса и запаха. Капсулирование преследует цель усилить желание к применению, потому что облегчает соблюдение дисциплины приема. На сегодняшний день понятно, что изобрести средство, которое один раз глотнул и вылечил все болезни, и будешь жить вечно, невозможно. Нужен регулярный прием. А если регулярный прием, значит малые дозы и обязательно дисциплина. При приеме препарата в капсулированном виде у людей нет веских причин, заставляющих их вольно или невольно нарушать график приема. Теперь не важно, каков вкус и чем пахнут предлагаемые вам композиции, эти ощущения нейтрализованы. Вам не надо проявлять силу воли и бороться с естественной реакцией организма, чтобы пересилить отрицательные эмоции при приеме и выработать у себя вкусовую адаптацию. Главное, вы понимаете, препараты защищают вас от проблем со здоровьем и помогают вам. После капсулирования у препаратов появились дополнительные преимущества: их стало легко носить с собой на работу, брать в командировку, провозить в самолете, пересылать по почте, хранить. Теперь они весят мало, занимают небольшой объем и никогда не вытекут ни в карман, ни в сумочку, ни в посылку. Капсулы удобно принимать в любое время и в любом месте: и в столовой, и в кабинете. Капсулирование также позволило значительно увеличить гарантийный срок годности продукта, потому что, в отличие от любой упаковки, капсула позволяет получить значительно лучшую герметизацию и более длительно сохранять её. Этого нельзя сказать о бутылочке с жидким препаратом, особенно после её вскрытия.
При регулярном употреблении бальзамов у человека появляются объективные показатели их благотворного действия на организм: увеличивается объем мышечной ткани без увеличения жировой прослойки, увеличивается динамометрическая сила, повышается порог нейромышечной утомляемости (т.е. увеличивается физическая и психическая выносливость). Очень сильно повышается толерантность тканей организма к гипоксии, нечувствительность к высоким и низким температурам, уменьшается чувство жажды в жару, у организма появляются дополнительные механизмы, регулирующие работу сердца. Это проявляется в том, что на нагрузки умеренного объема сердце начинает реагировать меньшим учащением сердечных сокращений, а во время пиковых физических нагрузок оно безболезненно позволяет максимальное увеличение сердечных сокращений, которое было невозможно раньше. Т.е. сердце начинает работать экономно и становится более сильным. Энергетические запросы есть и у детей во время роста и формирования организма, и у молодых в процессе жизни, и у будущих мам. Если энергии и времени на формирование органов в организме будет в достатке, организм сформируется правильно и обязательно будет здоровым и красивым. Здоровый организм всегда красивый. Потому что все уродующие отрицательные эффекты происходят из-за дефицита белка и энергии. Бальзамы повышают устойчивость организма к промышленным загрязнениям и выхлопным газам, обеспечивая пассивную экологическую защиту.
Очень важно и другое, капсулирование препаратов позволяет совмещать несовместимое. Как уже говорилось выше, большие преимущества для получения эффективных препаратов имеют масляные композиции. Если внутри капсул среда масляная, то ввести в эту среду водорастворимые вещества, практически, невозможно. Такое положение дел может стать камнем преткновения для получения эффективных препаратов. Например, сильнейший антиоксидант — витамин Е является маслорастворимым веществом. При нейтрализации радикалов витамин Е теряет свою активность, но аскорбиновая кислота – витамин С— восстанавливает антиоксидантную способность витамина Е. Поэтому эти витамины рекомендуется употреблять вместе. Полифенолы- биофлавоноиды- усиливают действие аскорбиновой кислоты. Поэтому наиболее сильный антиоксидантный эффект наблюдается при сочетании всех этих трёх веществ (витамин Е + витамин С + биофлавоноиды). Но аскорбиновая кислота и биофлавоноиды не растворяются в масле! Желательно все вещества принимать одновременно, поэтому их нельзя разделять друг от друга в пространстве, потому что дисциплина приема – важное условие эффективности. С аскорбиновой кислотой проблема решается просто: аскорбиновая кислота, легко окисляется, не теряя своей активности, и переходит в маслорастворимую форму. Но с биофлавоноидами такой трюк не проходит. Капсула дает решение этой проблемы: биофлавоноиды просто можно поместить в оболочку. Капсулы получаются разноцветными. Подобный прием в фармакологии называется «3 в 1», он позволяет совмещать несовместимые вещества в одной упаковке. Лишь бы они не портили желатин.
Источник
