Способы получения сульфаниловой кислоты

Cинтез сульфониловой кислоты

Сульфирование ароматических соединений. Сущность процесса образования и роста кристаллов из расплавов, раствора или газовой фазы. Выделение и характеристика сульфаниловой кислоты, сравнение констант полученной кислоты с литературными определениями выхода.

Рубрика	Химия
Вид	лабораторная работа
Язык	русский
Дата добавления	03.09.2015
Размер файла	23,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

1. Теоретические основы

Сульфированием называется процесс введения сульфогруппы — SO2OH в органическое соединение. Продуктами реакции являются сульфоновые кислоты (сульфокислоты). Сульфирование широко используется в лабораторной практике и промышленности

Сульфокислоты и их производные находят разнообразное применение они являются полупродуктами в производстве фенолов и нафтолов многие производные сульфокислот используются в производстве азокрасителей, моющих средств, лекарственных препаратов, поверхностно-активных веществ применяются так же анилирующие агенты и дезинфицирующие средства.

Для введения сульфогруппы применяются различные сульфирующие агенты: серная кислота различных концентраций, олеум, серный ангидрид, сернистый ангидрид и кислород, сернистая кислота в виде солей щёлочных металлов, сернистый ангидрид и хлор, хлорсулульфоновая кислота.

Парафиновые углеводороды устойчивы к действию обычных сульфирующих агентов. Высшие парафины (от гексана) сульфируються 15%-ным олеумом при температуре кипения.

C6 H14 + HO — SO 2- OH > C6 H13 — SO5 + H2 O

Большое промышленное значение имеет сульфирование парафинов и циклопарафинов смесью сернистого газа и хлора (сульфохлорирование), а также смесью сернистого газа и кислорода (сульфоокисление).

1.1 Сульфирование ароматических соединений

Одно из характерных отличий ароматических углеводородов от парафинов лёгкость с которой ароматические соединения сульфируются серной кислотой. сульфаниловый кислота синтез

Наиболее легко сульфируются полициклические ароматические углеводороды (антрацен, фенантрен и др.) труднее нафталин ещё бензол.

Сульфирование серной кислотой — обратный процесс.

Ar — H +HOSO3H — Ar — SO3H + H2O

Вода выделяющееся при реакции понижает концентрацию серной кислоты, которая при этом теряет свои сульфирующие свойства и вызывает обратную реакцию — гидролиз образующейся сульфокислоты. Поэтому при сульфировании применяют большой избыток серной кислоты (от двух до пятикратного) или же используют олеум с таким содержанием серного ангидрида который достаточен для связывания выделяющейся воды.

При исследовании кинетики реакции сульфирования было установлено, что сульфирующим агентом является ион сульфония SO3 образующийся при реакции.

Кристаллизацией называется процесс образование и роста кристаллов из расплавов, раствора или газовой фазы.

Обычно органические соединения, получаемые в результате той или иной реакции, представляет собой « сырые» продукты, загрязнённые примесями. Чтобы перекристаллизовать вещество, его помещают в колбу, во избежание перегрева жидкости и толчка при кипении раствора, в колбу перед нагреванием вносят «кипелки». После этого в колбу вливают воду в несколько меньшем количестве, что это необходимо для полного растворения вещества, и нагревают смесь до кипения, так как обычно кривая растворимости в близи точки кипения растворителя резко поднимается вверх. Нагревание ведут на водяной бане, затем осторожно добавляют такое количество воды, что бы при кипячении всё вещество растворилось полностью. Иногда твёрдое не очищенное вещество содержит окрашенные примеси смолистых продуктов; такие загрязнения трудно отделяются перекристаллизацией. В подобных случаях для обесцвечивания раствора добавляют активированный уголь. Что бы избежать адсорбции основного продукта, не следует брать слишком много угля. Обычно его добавляют 1-2% от количества очищаемого вещества.

Перед внесением активированного угля нужно несколько охладить раствор, т.к. уголь выделяет много воздуха, и это может привести к сильному вспениванию выбросу жидкости. Затем смесь кипятят 5-10мин и фильтруют ещё горячий раствор.

Если полученный горячий насыщенный раствор содержит какие либо механические примеси или муть, его отфильтровывают как можно быстрее через складчатый фильтр на воронке для горячего фильтрования. Если полученный раствор совершенно прозрачен и не содержит механических примесей, то фильтрование излишне, т.к. оно связано с потерей некоторого количества кристаллизируемого вещества.

После того как механические примеси будут удалены, горячий прозрачный раствор либо оставляют стоять в сосуде, накрытым часовым стаканом для медленного охлаждения, либо быстро охлаждают раствор, поместив колбу в холодную колбу или снег. При быстром охлаждении получаются мелкие кристаллы, а при медленном крупные.

Обычно стараются получить среднего размера т.к. крупные кристаллы содержат включение маточного раствора, а мелкие образуют густую кашицу между отдельными кристаллами которые также прочно удерживают маточный раствор. Если кристаллизация проходит медленно то можно центры кристаллизации создать искусственно, внося «затравку» в виде нескольких кристаллов того же самого чистого вещества. Кристаллизацию можно ускорить если потереть стеклянной палочкой стенки сосуда с раствором.

Кристаллизация считается законченной, когда дальнейшего выделения кристаллов не наблюдается, образовавшиеся кристаллы отделяются от маточного раствора фильтрованием с отсасыванием на воронке Бюхнера. После отсасывания вакуум отключают, заливают кристаллы не большим количеством воды перемешивают их стеклянной палочкой, снова включают вакуум и отсасывают раствор. Обычно бывает достаточно двух кратной промывки кристаллов холодным растворителем. После отсасывания и промывки осадок отжимают, а затем переносят на фильтровальную бумагу и сушат на воздухе.

Чистоту получаемого при кристаллизации вещества определяют по температуре его плавления после высушивания. Если вещество плавиться при более низкой температуре, чем указано в справочнике, то повторяют кристаллизацию до тех пор пока не получат вещество с указанной температурой плавления. Следует отметить, что с каждой новой перекристаллизацией количество вещества будет уменьшатся, т.к. потери при кристаллизации неизбежны как бы тщательно она не вилась.

При обработке бромной водой в горячем водном растворе сулфаниловая кислота превращается триброманилин, который выпадает в виде мелкокристаллического осадка.

2. Оформление лабораторной работы

После проведения экспериментов и анализа продуктов необходимо произвести расчёты, проанализировать результаты, сделать выводы, оформить отчёт.

Отчёт оформляется на листах формата А4, прошивается и включает следующие разделы:

Введение (в нём необходимо отобразить значение и применение процессов окисления в ТООНС )

Литературный обзор (методы получения, физико-химические и токсические свойства полученного продукта, промышленные методы, их сравнительную характеристику. Основной метод получения, применённый в данной лабораторной работе, рассматривается подробно с указанием химизма, теоретических основ производства, технологическая схема, конструкции реактора)

Экспериментальная часть (описание опытов и их результатов, рисунков установки, обсуждение результатов и выводов, список литературы)

Источник

Технология получения лекарственных веществ

Сулфаниламидные препараты

Образовавшуюся суспензию фильтруют от гипса в горячем виде и аммонийную соль N-метоксикарбонилсульфаниламида крмсталлизуют при 20°С. Выход до 93-94 %.

Аммонийную соль перегруппировывают в N-метоксикарбонилсульгин в твердой фазе при высокой температуре или (что наиболее технологично) в этиленгликоле при 140-180 °С с выходом до 80 %. Гидролиз N-метоксикарбониламингруппы можно проводить в водных растворах гидроксида кальция или лучше 2-2,5 % водным раствором едкого натра при 96-98 °С с выходом 75-80 %.

Общая схема синтеза сульгина по такому способу следующая:

Недостатком предложенного метода является применение трудно регенерируемого этиленгликоля.

Преимуществом подобной унификации является то, что на базе одинакового сырья можно получать норсульфазол, сульгин и другие сульфаниламиды (фталазол, сульфадимезин).

5.2.6. Некоторые другие методы производства сульфаниламидных препаратов

Помимо рассмотренных выше методов производства сульфаниламидных препаратов на базе ФУСХ и стрептоцида существуют и другие. Некоторые из них используют отдельные сульфаниламиды в качестве исходного сырья. К их числу относятся в первую очередь способы получения таких важных продуктов как сульфадимезин и фталазол.

Сульфадимезин в принципе легко получается ацилированием 4,6-диметил-2-аминопиримидина n-ацетиламинобензосульфохлоридом с последующим омылением защитной группы. Однако более целесообразным является метод конденсации сульгина с ацетилацетоном, например, в присутствии уксусной кислоты по схеме:

По окончании длительного кипячения реагентов массу разбавляют горячей водой и под вакуумом отгоняют воду с ацетилацетоном, не вошедшим в реакцию. Сульфадимезин после выделения или в реакционной массе (т.е. без выделения) переводят в натриевую соль водным раствором NaOH (pH 9,5-10) при 75-85 °С, раствор осветляют углем или гидросульфитом натрия, отделяют от угля и остатков сульгина, и сульфадимезин осаждают соляной кислотой при pH 6,7-7,0.

Продукт центрифугируют, промывают водой и сушат. Выход 70 % на ацетилацетон или 78 % на сульгин (с учетом его возврата).

Из водных отгонов, содержащих до 5 % ацетилацетона, химическим путем выделяют кальциевую соль ацетилацетона. Для этого отгоны смешивают с известковым молоком при 25-30 °С, образовавшийся осадок фильтруют и сушат при 40-45 °С (выход около 84% на загруженный ацетилацетон). Лучшие результаты достигаются при использовании растворов хлористого кальция и едкого натра (pH 10,5-11) при 20-30 °С с последующей кристаллизацией кальциевой соли ацетилацетона при 5 °С (выход до 96 %):

Качество кальциевой соли в обоих случаях одинаково (содержание основного вещества 81-85 %). Полученную кальциевую соль далее конденсируют с сульгином в присутствии уксусной кислоты при 100-102 °С в течение 24 ч. После отгонки ацетилацетона с водой технический сульфадимезин отфильтровывают и очищают через натриевую соль, как описано выше. Выход – 69% на сульгин.

Фталазол получают, используя уже имеющуюся сульфаниламидную структуру – норсульфазол.

При этом ацилирование аминогруппы норсульфазола может быть осуществлено:

• нагреванием норсульфазола с фталевым ангидридом в спирте;
• сплавлением тех же реагентов с последующей очисткой фталазола через натриевую соль;
• реакцией фталевого ангидрида или фталевой кислоты с норсульфазолом в водной среде. При этом для сдвига равновесия в сторону продуктов ацилирования требуется избыток фталевой кислоты.

В промышленности ацилирование норсульфазола ведут фталевой кислотой в воде при 78-80 °С в течение 6-10 ч. Кислоту получают гидролизом фталевого ангидрида и используют 20 % мольный избыток. Реакцию контролируют по расходу норсульфазола (проба на первичный амин):

При соблюдении требуемых параметров процесса фталазол получают без дополнительной очистки через натриевую соль. Образовавшийся осадок центрифугируют, тщательно отмывают горячей водой и сушат. Выход – 98 % на норсульфазол или 81 % на фталевую кислоту.

Существуют и другие методы химической модификации отдельных сульфаниламидных препаратов с получением новых лекарственных средств, которые здесь не рассматриваются.

5.2.7. Схема синтеза некоторых сульфаниламидных препаратов на основе n-нитробензолсульфохлорида

Замена ФУСХ на n-нитробензолсульфохлорид (НБСХ), который может быть получен из доступного n-нитрохлорбензола различными методами, позволяет решить проблему сокращения кислых отходов производства:

Анализ литературных данных показал, что пути I и II имеют ряд общих недостатков – низкие выходы НБСХ (20-50 %), образование побочных соединений, применение органических растворителей, значительное количество вредных отходов.

Наиболее интересный и практически значимый метод получения НБСХ включает диазотирование промежуточного n-нитроанилина (производится в крупных масштабах) в n-нитробензолдиазоний хлорид с последующей обработкой соли диазония сернистым ангидридом.

Было показано, что НБСХ гладко и с высоким выходом образуется при диазотировании раствора 1 моля n-нитроанилина в 35 % соляной кислоте (4,65 моль) при температуре до (-6) °С добавлением 37 % водного раствора нитрата натрия (1,1 моль) в течение 30-35 минут.

Полученную суспензию, содержащую хлористый n-нитробензолдиазоний, добавляют в предварительно приготовленный раствор сернистого ангидрида (5,3 моль) и сульфита меди (0,125 моль ) в 98 % уксусной кислоте с такой скоростью, чтобы выднление азота было не слишком бурным. При этом температура повышается до 20 °С.

После прекращения выделения азота реакционную массу разбавляют водой, выделившийся осадок НБСХ отфмльтровывают на друк-фильтре и промывают водой. Выход НБСХ – 82 % от теории на n-нитроанилин при содержании основного вещества 95-96 % от сухого веса.

При этом разработан метод, который позволяет регенерировать из маточного раствора до 65 % сернистого ангидрида и до 91 % уксусной кислоты. Это делает предложенный метод малоотходным, т.к. на 1 кг НБСХ образуется всего оеоло 7 л слабозагрязненных стоков, содержащих главным образом хлористый натрий.

Приемуществом применения НБСХ является его большая стабильность в сравнении с ФУСХ (срок годности 1 год 6 мес.).

Несмотря на то, что стоимость n-нитроанилина примерно в 3 раза выше стоимости фенилуретилана, экспериментально подтверждена экономическая целесообразность использования НБСХ в производстве сложных сульфаниламидов пролонгированного действия, где большой удельный вес в стоимости занимает синтез сложного гетероциклического фрагмента.

На основе n-нитробензолсульфохлорида были разработаны методы получения сульфадиметоксина, сульфаманометоксина и этазола по следующей общей схеме:

Для восстановления нитрогруппы пригодны все общие методы. Ацилирование в хлорбензоле применяется для получения этазола с выходом 78-81 % на НБСХ. Выход сульфадиметоксина и сульфамонометоксина, соответственно, 63 % и 84-86 % на соответствующие амины.

Синтез многих известных сульфаниламидных препаратов (стркптоцид, сульгин, норсульфазол, сульфадимезин и др.) с использованием НБСХ не экономичен, что является недостатком метода.

5.3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)

Многие производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина) обладают антибактериальной, противомикробной, противопаразитной и противогрибковой активностью, поэтому применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических препаратов. Так давно известный препарат хинозол представляет собой соль 8-оксихинолина (8-гидроксихинолиний сульфат).

С середины 50-х годов в качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов стали широко использовать производные 8-оксихинолина, содержащие галоген (хлор, бром, йод) в положениях 5 и 7. Широкую известность получили препараты энтеросептол (5-хлор-7-йод-8-оксихинолин) и содержащие энтеросептол в сочетании с другими субстанциями мексаза и мексаформ.

Эти препараты оказались эффективными для лечения кишечных инфекций (амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитов и других). Однако было установлено, что они (особенно при длительном применении) могут вызвать нарушения функций печени, почек и другие побочные явления. В связи с этим препараты данной группы стали использовать весьма ограниченно.

При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.

По химической структуре и механизму действия хлорхинальдол близок к выпускавшемуся ранее препарату энтеросептолу.

Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:

В отличие от других производных 8-оксихтнолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде почками. В связи с выслкой концентрацией препарата в моче его применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите и др.).

5.3.1. Синтез нитроксолина

Нитроксолин получают нитрозированием 8-оксихинолина нитритом натрия в присутствии разбавленной серной кислоты (pH = 1-2) с последующим окислением 5-нитрозо-8-оксихинолина – процесс ведут, исходя из хинозола.

Наиболее рациональным методом является следующая схема:

Нитрозирование ведут добавляя 35 % раствор нитрита натрия к раствору хинозола в 3,6 % серной кислоте при 18-20 °С. Реакционную массу выдерживают 3 ч., нейтрализуют 42 % раствором NaOH (до pH 8), а затем уксусной кислотой доводят pH до 3,5-4. Основание 5-нитрозо-8-гидроксихинолина отфильтровывают, суспензируют в воде и передают на окисление.

Окисление ведут постепенным добавлением к суспензии 5-нитрозо-8-оксихинолина 33 % азотной кислоты при температуре 38-40 °С в течение 2 ч. После анализа реакционной массы на содержание 5-НОК ее охлаждают до 18-20 °С, нейтрализуют 42 % раствором NaOH до pH 7,5-8 и подкисляют уксусной кислотой до pH 3-4. Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно отмывают водой. Выход технического нитроксолина составляет 82-83 %, считая на хинозол.

Очистку 5-НОК ведут двукратной перекристаллизацией из ацетона с осветлением активированным углем. Выход после сушки около 63 % на хинозол.

Исходное сырье – хинозол – получают по методу Скраупа, взаимодействием о-аминофенола с глицерином в присутствии концентрированной серной кислоты. В качестве окислителя используют о-нитрофенол.

Серную кислоту загружают к смеси о-аминофенола с глицерином и о-нитрофенолом при температуре не выше 80 °С. Затем температуру поднимают до 80-115 °С и отгоняют воду, вновь массу инагревают до 135 °С и отгоняют о-нитрофенол с острым паром.

Остаток подщелачивают 42% раствором едкого натра до рН 7-7,5. Осадок 8-оксихинолина отфильтровывают, промывают, перегоняют под вакуумом и перекрисаллизовывают из ИПС с углём.

Для получения сульфата 8-оксихинолина к спиртовому раствору 8-оксихинолина добавляют раствор серной кислоты в спирте. Осадок отфильтровывают и промывают спитртом.

1. Некоторые другие методы производства сульфаниламидных препаратов

Помимо рассмотренных выше методов производства сульфаниламидных препаратов на базе ФУСХ и стрептоцида существуют и другие. Некоторые из них используют отдельные сульфаниламиды в качестве исходного сырья. К их числу относятся в первую очередь способы получения таких важных продуктов как сульфадимезин и фталазол.

Сульфадимезин в принципе легко получается ацилированием 4,6-диметил-2-аминопиримидина n-ацетиламинобензосульфохлоридом с последующим омылением защитной группы. Однако более целесообразным является метод конденсации сульгина с ацетилацетоном, например, в присутствии уксусной кислоты по схеме:

По окончании длительного кипячения реагентов массу разбавляют горячей водой и под вакуумом отгоняют воду с ацетилацетоном, не вошедшим в реакцию. Сульфадимезин после выделения или в реакционной массе (т.е. без выделения) переводят в натриевую соль водным раствором NaOH (pH 9,5-10) при 75-85 °С, раствор осветляют углем или гидросульфитом натрия, отделяют от угля и остатков сульгина, и сульфадимезин осаждают соляной кислотой при pH 6,7-7,0.

Продукт центрифугируют, промывают водой и сушат. Выход 70 % на ацетилацетон или 78 % на сульгин (с учетом его возврата).

Из водных отгонов, содержащих до 5 % ацетилацетона, химическим путем выделяют кальциевую соль ацетилацетона. Для этого отгоны смешивают с известковым молоком при 25-30 °С, образовавшийся осадок фильтруют и сушат при 40-45 °С (выход около 84% на загруженный ацетилацетон). Лучшие результаты достигаются при использовании растворов хлористого кальция и едкого натра (pH 10,5-11) при 20-30 °С с последующей кристаллизацией кальциевой соли ацетилацетона при 5 °С (выход до 96 %):

Качество кальциевой соли в обоих случаях одинаково (содержание основного вещества 81-85 %). Полученную кальциевую соль далее конденсируют с сульгином в присутствии уксусной кислоты при 100-102 °С в течение 24 ч. После отгонки ацетилацетона с водой технический сульфадимезин отфильтровывают и очищают через натриевую соль, как описано выше. Выход – 69% на сульгин.

Фталазол получают, используя уже имеющуюся сульфаниламидную структуру – норсульфазол.

При этом ацилирование аминогруппы норсульфазола может быть осуществлено:

• нагреванием норсульфазола с фталевым ангидридом в спирте;
• сплавлением тех же реагентов с последующей очисткой фталазола через натриевую соль;
• реакцией фталевого ангидрида или фталевой кислоты с норсульфазолом в водной среде. При этом для сдвига равновесия в сторону продуктов ацилирования требуется избыток фталевой кислоты.

В промышленности ацилирование норсульфазола ведут фталевой кислотой в воде при 78-80 °С в течение 6-10 ч. Кислоту получают гидролизом фталевого ангидрида и используют 20 % мольный избыток. Реакцию контролируют по расходу норсульфазола (проба на первичный амин):

При соблюдении требуемых параметров процесса фталазол получают без дополнительной очистки через натриевую соль. Образовавшийся осадок центрифугируют, тщательно отмывают горячей водой и сушат. Выход – 98 % на норсульфазол или 81 % на фталевую кислоту.

Существуют и другие методы химической модификации отдельных сульфаниламидных препаратов с получением новых лекарственных средств, которые здесь не рассматриваются.

Источник