Способы получения фармацевтических субстанций

Состав лекарственных средств: фармацевтическая субстанция, вспомогательное вещество. Способы получения фармацевтических субстанций.

Состав лекарственных средств:

Вспомогательное вещество– вещество или комбинация нескольких веществ, не обладающих фармакологической активностью и используемых в процессе промышленного производства, аптечного изготовления лекарственного средства для придания ему определенной лекарственной формы (Mg или Ca стеарат, микрокристаллическая целлюлоза, тальк, аэросил, крахмал картофельный, кукурузный).

Фармацевтическая субстанция или активный фармацевтический ингредиент (АФИ) — вещество или комбинация нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающие фармакологической активностью, используемые для промышленного производства (аптечного изготовления) лекарственных средств.

Способы получения фармацевтических субстанций:

• современные биотехнологические подходы;

• переработка лекарственного растительного сырья;

• переработка животного сырья (тканей и органов животных).

Субстанции, получаемые методами химического синтеза – основная доля производимых субстанций.

Субстанции, получаемые с использованием процессов микробного синтеза, в т.ч. с использованием генно-инженерных подходов и методов:

• белки и пептиды (интерферон, инсулин, соматотропин, филграстим)

• высшие жирные кислоты (ω-3, ω-6, ω-9)

Субстанции, получаемые с использованием современных биотехнологических подходов (культуры клеток, гибридизация, моноклональные антитела и др.) – белки и гликопротеины:

• моноклональные антитела (ритуксимаб, трастузумаб)

• тканевые активаторы плазминогена (альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза)

Субстанции, получаемые переработкой животного сырья Сырье животного происхождения – источник органопрепаратов: это железы, органы, ткани, полученных от убойных животных.

• Поджелудочная железа – источник ферментного комплекса ( липаза, α-амилаза, трипсин, химотрипсин) – основы лекарственного средства ПАНКРЕАТИН, способствующего пищеварению;

• Тимус (вилочковая железа) – источник комплекса полипептидов – основы иммуномодулирующего лекарственного средства ТИМАЛИН;

• Семенники крупного рогатого скота – источник фермента гиалуронидазы – основы лекарственного средства ЛИДАЗА (ГИАЛУРОНИДАЗА), применяемого для улучшения проницаемости и трофики тканей;

• Печень, легкие – источник мукополисахарида – основы антикоагулянтного лекарственного средства ГЕПАРИН;

• Головной мозг — источник комплекса пептидов и аминокислот – основы лекарственного средства ЦЕРЕБРОЛИЗАТ.

• Хрящевая, костная ткань сельскохозяйственных животных и рыб – источник хондроитина – высокомолекулярного мукополисахарида – основы хондропротекторных лекарственных средств (ХОНДРОИТИНСУЛЬФАТ, МУКОСАТ, СТРУКТУМ, ХОНДРОЗАМИН)

Субстанции, получаемые переработкой лекарственного растительного сырья Лекарственное растительное сырье – это высушенные, реже свежие, цельные лекарственные растения или их части, используемые для промышленного производства или аптечного изготовления, на которые имеются соответствующие документы о качестве (монографии, фармакопейные статьи).

Лекарственное растительное сырьё заготавливают как от дикорастущих,так и от культивируемых лекарственных растений. Биологически активные вещества, содержащихся в лекарственном сырье:

алкалоиды, гликозиды, витамины, дубильные вещества, флавоноиды, жирные масла, камеди, пектины, смолы, органические кислоты, полисахариды, эфирные масла и др.

Растительное сырьё используется в свежем и высушенном виде.

• Подземные органы ( сбор весной или осенью): корни, корневища, корневища с корнями, клубни, луковицы, Клубнелуковицы

• Надземные органы (сбор в фазу цветения): трава (надземная часть целиком), побеги, листья, цветки, бутоны, почки, кора, плоды, семена, ягоды.

Оригинальные и генерические лекарственные средства. Наименование лекарственных средств. Обращение лекарственных средств. Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств в Республике Беларусь. Нормативно-правовая база Республики Беларусь, регулирующая вопросы обращения лекарственных средств.

Оригинальное лекарственное средство — ЛС, отличающееся от всех ранее зарегистрированных ЛС фармакологически активным веществом или комбинацией таких веществ (Ношпа, Клацид). Как правило, находится под патентной защитой.

Генерическое лекарственное средство — ЛС, содержащее ту же фармацевтическую субстанцию или комбинацию фармацевтических субстанций в той же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, эквивалентное оригинальному лекарственному средству и терапевтически взаимозаменяемое с ним (Ношпа – Дротаверина гидрохлорид, Клацид – Кларитромицин).

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

Источник

Способы получения фармацевтических субстанций

КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

от 22 декабря 2020 года N 26

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 3 статьи 3 и статьей 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, а также в целях гармонизации законодательства государств — членов Евразийского экономического союза для устранения различий в требованиях, предъявляемых к разработке и производству активных фармацевтических субстанций,

государствам — членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при разработке и производстве активных фармацевтических субстанций применять Руководство согласно приложению.

Председатель Коллегии
Евразийской экономической комиссии
М.Мясникович

Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 22 декабря 2020 года N 26

Руководство по разработке и производству активных фармацевтических субстанций

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство описывает подходы к разработке и процессу производства активных фармацевтических субстанций включая стадии, необходимые для снижения содержания примесей, а также рекомендации по включению сведений в разделы 3.2.S.2.2-3.2.S.2.6 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78. Настоящее Руководство поясняет принципы, описанные в главах 2 и 3 части III Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики), в части, касающейся разработки и производства активных фармацевтических субстанций, а также в руководстве по фармацевтической разработке лекарственных средств, принимаемом Евразийской экономической комиссией.

2. Производитель вправе выбирать различные подходы к разработке активных фармацевтических субстанций. В настоящем Руководстве для различия двух возможных подходов используются термины «традиционный» подход и «расширенный» подход. При традиционном подходе задаются установочные точки и рабочие диапазоны параметров процесса, а стратегия контроля качества активной фармацевтической субстанции, как правило, основана на подтверждении воспроизводимости процесса производства и соблюдении установленных критериев приемлемости во время испытаний. При расширенном подходе более активно применяются принципы и инструменты управления рисками для качества и научные данные для выявления и понимания параметров процесса производства, а также единичных операций, которые влияют на критические показатели качества, что необходимо для разработки соответствующей стратегии контроля качества, действующей на протяжении всего жизненного цикла активной фармацевтической субстанции, и позволяет установить проектное поле (пространство проектных параметров).

3. Понимание физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции и процесса ее производства может использоваться для оптимизации подходов уполномоченных органов государств — членов Евразийского экономического союза (далее — государства-члены, Союз) при оценке качества и безопасности лекарственных препаратов. Степень оптимизации подходов при этом зависит от научной обоснованности сведений, приведенных в регистрационном досье лекарственного препарата.

4. Настоящее Руководство распространяется на активные фармацевтические субстанции, указанные в главе 6 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89 (далее — Правила проведения исследований биологических лекарственных средств) и в разделе II приложения N 1 к Руководству по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утвержденному Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 151, а также может применяться в отношении других видов продуктов после консультации с соответствующими уполномоченными органами (экспертными организациями) государств-членов.

5. Настоящее Руководство не применяется при составлении регистрационного досье на этапах клинической разработки лекарственного препарата, однако его следует учитывать в процессе разработки активной фармацевтической субстанции.

II. Определения

6. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

«выпускающие испытания в реальном времени» — испытания, позволяющие оценивать и обеспечивать качество внутрипроизводственного (промежуточного) продукта и (или) готового лекарственного препарата, основываясь на данных процесса производства, которые, как правило, включают в себя обоснованную комбинацию измеренных показателей материала и контроля процесса;

«платформенное производство» — подход к разработке стратегии производства нового лекарственного препарата, начиная с процессов производства, аналогичных ранее использованным тем же заявителем для производства других лекарственных препаратов того же типа (например, как при производстве моноклональных антител с использованием имеющейся клетки-хозяина, клеточной культуры и процессов очистки, в отношении которых накоплен значительный опыт);

«стадия химической трансформации» — стадия синтеза химической структуры активной фармацевтикой субстанции из молекулярных фрагментов-предшественников, (как правило, предусматривает образование или разрыв С-Х или С-С связи);

«целевой профиль качества лекарственного препарата» — заранее сформулированное резюме характеристик качества лекарственного препарата, которые в идеале будут достигнуты, чтобы обеспечить запланированный уровень качества, с учетом безопасности и эффективности лекарственного препарата.

III. Разработка процесса производства активных фармацевтических субстанций

7. Целью разработки процесса производства активной фармацевтической субстанции является достижение такого процесса производства, который способен на постоянной основе производить активную фармацевтическую субстанцию заданного качества.

1. Связь качества активной фармацевтической субстанции с лекарственным препаратом

8. Требуемое качество активной фармацевтической субстанции зависит от ее назначения в составе лекарственного препарата, а также от физических, химических, биологических и микробиологических свойств и характеристик, способных повлиять на разработку лекарственного препарата (например, растворимость активной фармацевтической субстанции способна повлиять на выбор лекарственной формы). Целевой профиль качества лекарственного препарата, потенциальные критические показатели качества лекарственного препарата и предыдущий опыт производства родственных по своему химическому строению продуктов, могут помочь выявить потенциальные критические показатели качества разрабатываемой активной фармацевтической субстанции. Оценка критических показателей качества может прорабатываться более глубоко в процессе разработки активной фармацевтической субстанции.

2. Инструменты разработки процесса производства активных фармацевтических субстанций

9. Управление рисками для качества (в соответствии с главой 2 части III Правил надлежащей производственной практики) может применяться в различных видах деятельности, включая оценку вариантов организации процесса производства активных фармацевтических субстанций, оценку показателей качества и параметров процесса производства, а также обеспечение улучшения качества серий при их рутинном производстве. Оценку рисков можно провести в начале процесса разработки активных фармацевтических субстанций и повторять ее по мере накопления данных. Можно использовать как формализованные, так и неформализованные инструменты управления рисками для качества (например, описанные в профильной научной литературе инструменты или внутренние процедуры производителя активной фармацевтической субстанции).

10. Управление накопленными знаниями об активной фармацевтической субстанции (в соответствии с главой 3 части III Правил надлежащей производственной практики) также способствует разработке процесса производства активной фармацевтической субстанции. К потенциальным источникам информации об активной фармацевтической субстанции относятся ранее полученные данные исследований по ее разработке, устоявшиеся биологические, химические и инженерные подходы, техническая литература и накопленный производственный опыт. Данные, полученные на основании ранее приобретенных знаний, включая платформенное производство, могут использоваться для обоснования разработки промышленного производства активной фармацевтической субстанции и обеспечить понимание его критических стадий.

3. Подходы к разработке процесса производства активных фармацевтических субстанций

11. Стратегии разработки активной фармацевтической субстанции могут отличаться у разных производителей и для разных активных фармацевтических субстанций одной и той же химико-фармакологической группы. Подход к разработке и ее объем также могут изменяться. Информацию о таких изменениях следует включить в регистрационное досье лекарственного препарата. Эти подходы применимы к разработке лекарственных препаратов и процесса производства активной фармацевтической субстанции. Заявитель может выбрать традиционный или расширенный подход к разработке активной фармацевтической субстанции либо комбинацию этих подходов.

12. Традиционный подход к разработке процесса производства активной фармацевтической субстанции включает в себя (но не ограничивается этим):

а) определение потенциальных критических показателей качества активной фармацевтической субстанции, позволяющих изучать и контролировать характеристики, оказывающие влияние на качество лекарственного препарата;

б) определение надлежащего процесса производства активной фармацевтической субстанции;

в) определение стратегии контроля в целях обеспечения эффективности процесса производства и требуемого качества активной фармацевтической субстанции.

13. Расширенный подход к разработке процесса производства активных фармацевтических субстанций дополнительно предусматривает:

а) применение систематизированного подхода к пониманию, оценке и совершенствованию процесса производства, включая выявление на основании ранее полученных данных, экспериментирования и оценки рисков показателей качества материалов (исходного сырья, исходных материалов, вспомогательных материалов, реагентов, растворителей, технологических добавок, промежуточных продуктов) и параметров процесса производства, способных повлиять на критические показатели качества активной фармацевтической субстанции;

б) установление функциональных зависимостей, связывающих показатели качества материалов и параметры процесса производства с критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции;

в) использование расширенного подхода в комбинации с управлением рисками для качества для создания надлежащей стратегии контроля (например, предусмотреть создание проектного поля (пространства проектных параметров)).

14. Более детальное изучение и понимание физико-химических свойств активной фармацевтической субстанции, выявленных в результате использования расширенного подхода к разработке процесса производства активных фармацевтических субстанций, могут содействовать непрерывному улучшению качества лекарственного препарата и внедрению инноваций в процесс его производства на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата.

IV. Критические показатели качества активной фармацевтической субстанции

15. Потенциальные критические показатели качества активной фармацевтической субстанции используются для определения направления процесса ее разработки. По мере накопления знаний об активной фармацевтической субстанции и понимания процесса ее производства перечень потенциальных критических показателей качества допускается изменять.

16. К критическим показателям качества активной фармацевтической субстанции обычно относятся свойства и характеристики, влияющие на ее идентификацию, чистоту, биологическую активность и стабильность. Если физические свойства активной фармацевтической субстанции важны для производства или функциональных характеристик лекарственного препарата, их можно отнести к критическим показателям качества. Большинство критических показателей качества биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов связано с активной фармацевтической субстанцией, следовательно, они рассматриваются как конечный результат проектирования активной фармацевтической субстанции или процесса ее производства.

17. Профиль примесей является важным потенциальным критическим показателем качества активной фармацевтической субстанции ввиду потенциального влияния примесей на безопасность лекарственного препарата. К примесям химических соединений относятся органические примеси (включая потенциально мутагенные примеси), неорганические примеси (например, остаточные металлы) и остаточные растворители. Примеси биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов могут быть производственными и родственными. К производственным примесям относятся примеси, связанные с клеточным субстратом (например, белки клетки-хозяина (БКХ) и ДНК клетки-продуцента), примеси, связанные с культивированием клеток (например, компоненты питательной среды), примеси, связанные с нижестоящими процессами (например, вещества, вымываемые из колонок). Установление критических показателей качества биотехнологических (биологических) лекарственных препаратов также должно предусматривать проведение анализа контаминантов, включая все привносимые посторонние агенты, которые не являются частью процесса производства (например, при контаминации посторонними вирусами, бактериями или микоплазмой).

18. Установление критических показателей качества сложных лекарственных препаратов может быть затруднительным (например, биотехнологические (биологические) лекарственные препараты обычно обладают настолько большим числом показателей качества, что практически невозможно полностью оценить влияние на безопасность и эффективность лекарственного препарата каждого из них). В целях ранжирования критических показателей качества или расстановки приоритетов для них следует провести оценку рисков для качества. Ранее полученные знания следует использовать в начале разработки, а оценку рисков для качества обновлять по мере получения результатов разработки (включая данные доклинических и клинических исследований) на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата. Знания о механизме действия активной фармацевтической субстанции и установлении биологических характеристик (например, проведение исследований, направленных на оценку структурно-функциональных зависимостей в молекуле активной фармацевтической субстанции между положениями заместителей и реализацией эффекта молекулы в организме) могут вносить вклад в оценку рисков для качества некоторых показателей лекарственного препарата.

1. Связывание показателей материалов и параметров процесса производства с критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции

19. Во время разработки процесса производства активной фармацевтической субстанции следует выявить, какие показатели качества материалов (исходного сырья, исходных материалов, реагентов, растворителей, вспомогательных материалов, промежуточных продуктов) и параметры процесса производства подлежат контролю. Оценка рисков для качества может помочь выявить показатели качества материалов и параметры процесса производства, которые могут влиять на критические показатели качества активной фармацевтической субстанции. Стратегия контроля качества должна включать в себя те показатели материалов и параметры процесса производства, важность которых для качества активной фармацевтической субстанции установлена.

20. Оценка рисков для качества облегчает определение элементов стратегии контроля качества, относящихся к материалам, используемым для получения активной фармацевтической субстанции, и может включать в себя оценку технологических возможностей процесса производства, обнаруживаемость критических показателей и степень их влияния на качество активной фармацевтической субстанции. Например, при оценке связи между примесью в исходном сырье или промежуточном продукте и критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции следует учесть способность процесса производства активной фармацевтической субстанции удалять такие примеси или их производные. Риск для качества, обусловленный примесями, как правило, можно контролировать с помощью спецификаций на исходное сырье (промежуточные продукты) и (или) хорошо отлаженным процессом очистки на последующих стадиях. Оценка рисков для качества может также выявлять критические показатели качества с ограниченной возможностью их определения в активной фармацевтической субстанции (например, вирусная безопасность). Подобные критические показатели качества следует контролировать на соответствующей предшествующей стадии процесса производства активной фармацевтической субстанции.

21. В случае разработки химических соединений основное внимание сосредоточивается на знаниях о примесях и их контроле. Необходимо понимать процесс образования примесей, их дальнейшие изменения (вступает ли примесь в реакции, изменяет ли примесь свою химическую структуру), процесс очистки от них (удаляется ли примесь посредством кристаллизации, экстракции и т.д.), а также связь этих примесей с конечными примесями, которые в итоге становятся критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции. Процесс производства необходимо оценить для точки установления надлежащего контроля примесей на каждом производственном этапе.

22. При традиционном подходе, спецификации материалов и диапазоны параметров процесса могут первоначально основываться на истории производства серий и одновариантных экспериментах. Расширенный подход может обеспечить более глубокое понимание взаимосвязи характеристик материалов и параметров процесса производства с критическими показателями качества и эффектом взаимодействий. В примере 1 пункта 91 настоящего Руководства описана разработка проектного поля для технологического процесса получения активной фармацевтической субстанции на основании ранее полученных данных и принципов химического синтеза.

23. Для выявления этапов процесса производства, вероятнее всего способных влиять на потенциальные критические показатели качества, во время разработки проектного поля (пространства проектных параметров) активной фармацевтической субстанции следует использовать оценку рисков для качества. В дальнейшем оценкой рисков можно воспользоваться, чтобы спланировать процесс разработки активной фармацевтической субстанции с более глубоким изучением тех областей разработки, которые являются критическими с точки зрения связи между процессом производства и качеством активной фармацевтической субстанции. Использование расширенного подхода для установления соответствующих параметров спецификации и диапазонов параметров процесса производства активных фармацевтических субстанций включает в себя:

а) выявление потенциальных источников вариабельности процесса;

б) выявление показателей качества материалов и параметров процесса, вероятнее всего обладающих наибольшим влиянием на качество активной фармацевтической субстанции (оно может основываться на ранее полученных знаниях и подходах к оценке рисков для качества);

в) планирование и проведение исследований (например, механистические и (или) кинетические оценки, дизайн экспериментов с несколькими переменными, имитационные исследования, моделирование) с целью выявления и подтверждения наличия связей и зависимости между показателями материалов, параметрами процесса и критическими показателями качества активной фармацевтической субстанции;

г) анализ и оценку данных в целях установления соответствующих диапазонов, включая создание проектного поля (по усмотрению производителя).

24. Для поддержки исследований по разработке процесса производства следует разработать и использовать маломасштабные модели. При разработке модели следует учитывать эффекты масштабирования. Она должна быть репрезентативной в отношении предлагаемого промышленного процесса производства. Научно обоснованная модель может позволить прогнозировать качество и может быть использована для обоснования экстраполяции рабочих условий для масштабирования производства и оборудования.

2. Проектное поле (пространство проектных параметров)

25. Работа в пределах проектного поля (пространства проектных параметров) не рассматривается в качестве изменения процесса производства. Выход за пределы проектного поля рассматривается в качестве изменения процесса производства и, как правило, влечет за собой необходимость внесения пострегистрационных изменений в регистрационное досье лекарственного препарата. Проектное поле (пространство проектных параметров) предлагается заявителем и является объектом экспертизы в процессе регистрации лекарственного препарата и одобрения его регистрации.

26. Принципы создания проектного поля (пространства проектных параметров) при расширенном подходе к разработке лекарственного препарата применимы к активной фармацевтической субстанции. Способность правильно оценить значимость и влияние изменений показателей качества материалов и параметров процесса производства на критические показатели качества активной фармацевтической субстанции и границы проектного поля зависит от степени понимания процесса производства и свойств лекарственного препарата.

Источник