- Вопрос 6 Характеристика фармакодинамического метода определения биологической доступности фармацевтических субстанций.
- Вопрос 7 Фармацевтический фактор, технологический процесс и его содержание.
- Вопрос 3 Способы определения биологической доступности, их сравнительная характеристика.
- ТЕМА ЛЕКЦИИ №29: БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ И МЕТОДЫ ЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Вопрос 6 Характеристика фармакодинамического метода определения биологической доступности фармацевтических субстанций.
Вопрос 7 Фармацевтический фактор, технологический процесс и его содержание.
Простая химическая модификация лекарственного вещества
Физическое состояние лекарственного вещества
Лекарственная форма и пути её введения в организм
Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество)
Фактор «Технологический процесс» – специальные методы изготовления ЛФ и
связанные с ними разнообразные технологические операции и стадии.
Обычные технологические операции:
Способ получения лекарственного препарата определяет:
Стабильность лекарственного вещества,
Скорость его высвобождения из лекарственной формы,
Его терапевтическую эффективность.
Технический регламент – документ, в котором указываются параметры и режимы технологических стадий. Несоблюдение этих параметров приводит к изменению лекарственных веществ во время обработки.
Например: могут образовываться свободные радикалы, которые могут вступать в
химическую связь с кислородом, образуя токсичные пероксидные соединения, или могут взаимодействовать между собой, образуя неактивные полимеры.
Рибофлавин в форме драже, изготовленный по различающейся технологии, приводил к различному уровню концентрации вещества в плазме крови — от 100% до 88% и 52% и были колебания показателей вещества в моче.
Также есть терапевтическая неэквивалентность одинаковых ЛФ эритромицина, преднизолона, тетрациклина, выпускаемых различными предприятиями.
На таблетки ацетилсалициловой кислоты могут влиять технолог. операции:
1. Увлажнение. Ранее готовили методом влажной грануляции с использованием в
качестве увлажнителя слизь крахмала, но в процессе увлажнения массы может произойти гидролиз ацетилсалициловой кислоты с образованием салициловой и уксусной кислот.
2. Сушка. Возможно образование шести полиморфных соединений, а
терапевтически эффективна только форма №2. При неправильно выбранном методе сушки и сушильной установки гранулы склонны к аутогезии, агломерации и слёживаемости. Такие препараты высвобождают меньшее количество лекарственного вещества и обладают плохими технологическими характеристиками: медленнее распадаются, неравномерно дозируются.
3. Опудривание. Влияет на стабильность таблеток и на распадаемость. При
опудривании гранул стеариновой кислотой или её солями наблюдается гидролиз ацетилсалициловой кислоты.
4. Прессование. При большом давлении образуются крупные агломераты
ацетилсалициловой к-ты, уменьшается радиус пор таблеток, уменьшается истираемость, увеличивается прочность таблеток и время распадаемости, уменьшается растворимость ацетилсалициловой к-ты, что приводит к пониженной абсорбции препарата.
Это происходит вследствие:
увеличения размера кристаллов
образования полиморфных модификаций
трансформации вспомогательных веществ, затрудняющей высвобождение действующего вещества
образования комплексов со вспомогательными веществами.
Также необоснованно большое выбранное давление прессования может привести к побочному действию.
Например: таблетки ацетилсалициловой к-ты, полученные при высоком
давлении,вызывают образование язв,
эрозий и кишечное кровотечение. Лучше готовить таблетки ацетилсалициловой кислоты прямым прессованием через предварительно направленную кристаллизацию.
Для мазей важна основа, которая будет хорошо высвобождать ЛВ.
Например: 5% мазь пиромекаина на коллагене обладает анестезирующим эффектом в 8 раз большим, чем требуется. Пролонгированное действие обусловлено тем, что пиромекаин попадает в петли молекул коллагена и образует соединения-включения.
В суппозиториях велика роль вспомогательных в-в, так как они составляют большую часть массы. Например: ацетилсалициловая к-та лучше всасывается из суппозиториев, содержащих полиэтиленгликолевую основу.
Условия гранулирования: гранулят жаропонижающего препарата «Антигрипп», полученный в лопастном смесителе, теряет качество в 6 раз быстрее, в сравнении с образцами, приготовленными грануляцией в псевдоожиженном слое.
В аптеке выбор технологических операций и приемов зависит от квалификации и уровня знаний специалиста, его производственного опыта, аналитического мышления, ситуации. Фармацевтический работник должен иметь высокий уровень подготовки, чтобы учитывать различные переменные факторы при приготовлении лекарственных препаратов.
Источник
Вопрос 3 Способы определения биологической доступности, их сравнительная характеристика.
Биологическая доступность (БД) – параметр ЛС, отражающий количество
неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания), относительно вводимой дозы ЛС.
Существует 2 метода определения биодоступности:
Фармакодинамический метод определения БД – основан на определении
выраженности фармакологического эффекта путем измерения фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты
Метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с
помощью фармакокинетического метода
Фармакодинамический метод in vivo − изучение терапевтического действия ЛС.
Примеры проведения исследования:
Сосудосуживающая проба для проверки эффективности местных кортикостероидов
Аллергические реакции при оценке антигенных свойств субстанций,
наносимых на кожу
Побледнение кожи при определении доз стероидных гормонов в формах
для местного применения
Потеря чувствительности в случае применения местноанестезирующих веществ (лидокаин и др.) И др.
Недостатки фармакодинамического метода:
Реакция на ЛС выражает порог их действия и не дает представления о количественном выражении степени БД,
Не все субстанции вызывают четко регистрирующую местную или общую реакцию при введении их в организм.
Фармакокинетический метод – основан на измерении изменения концентрации
ЛВ в плазме крови во времени или путем определения общего количества ЛВ или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз.
В этом методе выделяют 3 способа определения БД:
С использованием лабораторных методик и приборов (in vitro)
С использованием живых организмов (in vivo)
С забором тканей/клеток, разделением и аутотрансплантацией (in sutu)
А) Оценка степени биодоступности с применением однократной дозы
Степень БД определяется по результатам исследования содержания
вещества в крови после однократного его назначения.
Концентрацию ЛВ в организме нужно проследить в течение 3х периодов
полураспада в организме или больше. При внесосудистых способах введения ЛВ нужно установить время достижения Maxконц.
Для построения фармакокинетической кривой, по которой будет определена
зависимость концентрации от времени, необходимо не менее 7 раз взять пробу крови, чтобы построить 3-4 точки на восходящей и нисходящей ветвях кривой (что вызывает неудобство у испытуемых)
Чтобы знать фармакокинетические характеристики лекарственного вещества,
необходимо, чтобы ЛВ не метаболизировало в организме (или знать его метаболиты, которые требуется определять)
Метод неприемлем, если лекарственный препарат реабсорбируется в кишечнике и
печени (потому что будет повторное поступление его в кровь)
Для определения ЛВ или его метаболитов необходимы специфические и
высокочувствительные аналитические методы. (ГЖХ, ВЖХ)
Б) Оценка степени биодоступности с применением повторяющихся доз
Этот метод предпочтительнее в условиях клиники, где исследования проводятся на
больных, получающих лекарство регулярно в соответствии с курсом лечения.
Пробы на анализ берут после достижения устойчивой конц. ЛП в крови, которая
формируется после введения от 5 до 10 доз и зависит от периода полураспада препарата в организме. Пробы забирают через строго определенное время.
Взятие проб на анализ может быть закончено в течение первого интервала между
дозами и требует меньшего забора проб крови. Биодоступность измеряется в течение одного интервала между дозами, после достижения устойчивой концентрации.
В этом случае определяют максимальную концентрацию для стандартной
ЛФ, а затем через установленный интервал времени назначают вещество в исследуемой ЛФ и также определяют его максимальную концентрацию в крови.
При назначении повторяющихся доз в крови содержится большее количество препарата, что облегчает проведение аналитических определений и повышает их точность.
В) Оценка степени биодоступности по определению содержания выделяемого с мочой вещества или его метаболитов
Определение степени БД по содержанию выделяемого с мочой вещества
предусматривает выполнение ряда условий:
Выделение хотя бы части вещества в неизменном виде;
Полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб;
Время сбора мочи, как правило, равняется 7-10 полупериодам нахождения
препарата в организме. (т.к. именно за этот период успевает выделиться из организма 99,9% введенного лекарственного вещества)
Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.
Источник
ТЕМА ЛЕКЦИИ №29: БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ И МЕТОДЫ ЕЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:
— когнитивный компонент (теоретические знания);
— нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);
Тезисы лекции:
В последние годы в РК значительно возросло число как зарубежных, так и отечественных лекарственных препаратов, предлагаемых для регистрации. Большинство из них (до 80 %) составляют препараты генерики — лекарственные средства, производимые различными фармацевтическими фирмами после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат. Генерические препараты содержат то же активное вещество, в той же дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство. В то же время клиническая практика показала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества в одинаковой дозе, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.
Биологическое действие лекарственных веществ в значительной степени определяется особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство препаратов характеризует понятие биодоступности. Именно с различиями в биодоступности в большинстве случаев связаны различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества.
Биодоступность (БД) — часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный кровоток при перо-ральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения. Очевидно, что при внутрисосудистом введении БД вещества будет равна 100 %, а при других путях введения (пероральном, ректальном, внутримышечном и т. д.) — значительно ниже и почти никогда не достигает 100 %.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ ООН мерой биологической доступности является отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме (А), к количеству всосавшегося того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (Б), то есть БД = (А: Б) • 100. Чаще всего биодоступность лекарства определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной лекарственных форм. Если в качестве стандартной лекарственной формы используется раствор для внутривенного введения (внутривенные инъекции, инфузии), который обеспечивает 100 % -ную биодоступность, можно определить абсолютную биодоступность (АБД). Она определяется путем измерения площади под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC — аббревиатура от англ. area under curve — площадь под кривой) — это площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = Cq/Кф где С0 — начальная концентрация вещества в сыворотке крови, Kei — константа скорости элиминации). При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системней кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t). Этот параметр обозначают как AUCf, например от 0 до 8 часов — AUC8. Абсолютная биодоступность равна отношению AUC после введения исследуемым методом (перорально, внутримышечно или другим) к AUC после внутривенного введения.
Важным показателем является также относительная биодоступность (ОБД), которая характеризует относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Обычно ОБД устанавливают для лекарственных препаратов при одном и том же пути введения, но можно определять ОБД и при разных путях введения. Для определения ОБД используются данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, что позволяет устранить различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодосупность лекарственного вещества.
ОБД также определяется, чтобы сравнить биодоступность двух различных лекарственных форм для внесосудистого введения одного и того же лекарственного вещества.
Для препаратов, в значительной мере подвергающихся метаболизму в печени при пероральном приеме, используется понятие общая биодоступность. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате пресистемного метаболизма («эффекта первого прохождения»).
Литература:
1. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.
2. Тихонов А.И. и др.Биофармация — Xарьков. 2003— 240 с: 18 ил.
дополнительная:
1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.
2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.
3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.
4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.
6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.
7. Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.
Контрольные вопросы (обратная связь):
— биологическая доступность лекарств: абсолютная и относительная
— методы определения биологической доступности
ТЕМА ЛЕКЦИИ №30: ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ О ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ. СКОРОСТЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, РАСТВОРЕНИЯ, ВСАСЫВАНИЯ И ВЫДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.
Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:
— когнитивный компонент (теоретические знания);
— нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);
Тезисы лекции:
Литература:
1. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.
2. Тихонов А.И. и др.Биофармация — Xарьков. 2003— 240 с: 18 ил.
дополнительная:
1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.
2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.
3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.
4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.
6. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.
7. Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.
Контрольные вопросы (обратная связь):
—основные понятия о фармакокинетике лекарственных препаратов
— скорость высвобождения, растворения, всасывания и выделения лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта.
Источник
