Омализумаб и меполизумаб как варианты биологической терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей: как сделать выбор?
Mattia Giovannini, Francesca Mori, Simona Barni et al. Omalizumab and mepolizumab in the landscape of biological therapy for severe asthma in children: how to choose? // Italian Journal of Pediatrics (2019) 45:151
Резюме
Тяжелая астма у детей представляет собой серьезную экономическую проблему. Вариантом лечения может быть биологическая терапия, которая целенаправленно воздействует на определенные молекулы и сигнальные пути, играющие роль в патогенезе астмы. Современные подходы к терапии означают тщательный подбор препарата в соответствии с патогенетическими характеристиками заболевания у конкретного больного, которые связаны с таким понятием, как эндотипы и соответствующие им биомаркеры. Одним из примеров такой терапии является биологическая терапия астмы. Среди препаратов, зарегистрированных для лечения астмы, наиболее исследованным является омализумаб, по эффективности и безопасности которого накоплен большой объем информации и опыт клинического применения. Также имеется меполизумаб, который, вероятно, станет широкодоступен для клинического использования в ближайшее время. Активно изучаются и другие молекулы в качестве кандидатов, некоторые препараты, применяющиеся в данный момент у взрослых, могут в скором времени быть зарегистрированы для применения у детей. В то же время назрела необходимость четкого выделения критериев для выбора конкретного препарата для биологической терапии астмы. В данном обзоре проанализированы факторы, которые помогут практикующим врачам сделать выбор.
Ключевые слова: омализумаб, меполизумаб, биологическая терапия, тяжелая астма, дети.
Введение
Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Характеризуется такими клиническими симптомами, как одышка, стеснение в груди, свистящее дыхания и кашель. Эти симптомы могут варьироваться во времени, а также они связаны со снижением показателей функции внешнего дыхания, которые могут купироваться самостоятельно или на фоне терапии [1]. Несмотря на то, что распространенность астмы различна среди разных возрастных групп и в разных регионах, данные из Международного исследования астмы и аллергий у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)) III фазы, показали, что в среднем в мире симптомы астмы отмечаются у 13,7% детей в возрасте 13–14 лет и у 11,6% детей в возрасте 6–7 лет [2]. Такая распространенность астмы требует существенных экономических и человеческих ресурсов как со стороны систем здравоохранения, так и со стороны семьи пациента [2].
Не существует общепризнанного определения термина «тяжелая астма». Европейское респираторное общество и Американское торакальное общество предлагают определять тяжесть астмы в соответствии с объемом получаемой терапии, которая нужна для поддержания контроля над симптомами заболевания [3]. Таким образом, астма считается тяжелой, если за последний год требовалось лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в сочетании с длительно действующими бета-агонистами или антилейкотриеновыми препаратами, или теофиллином — 4 уровень по классификации Глобальной инициативы по астме (Global Initiative for Asthma (GINA). Также астма считается тяжелой, если для достижения контроля требуется лечение системными кортикостероидами в течение ≥ 50% времени за последний год — 5 ступень по GINА. Тяжелой также считается астма, которая не поддается контролю даже вышеуказанными препаратами [3].
По эпидемиологическим данным тяжелая астма поражает 0,5% всего детского населения, а среди детей с астмой тяжелое течение отмечается у 4,5% пациентов [4]. В случае тяжелой астмы необходимо еще раз верифицировать и подтвердить диагноз с целью исключения альтернативных диагнозов [3].
Также важно различать тяжелую и неконтролируемую астму. Хотя тяжелая астма также может быть неконтролируемой, однако в развитии неконтролируемой астмы играют роль отсутствие доступа к препаратам, психосоциальные факторы, сопутствующие заболевания (ожирение, гастроэзофагеальный рефлюкс, риносинусит и др.), отягощающие факторы (курение, воздействие раздражителей, аллергенов и т. д.), а также неправильная техника ингаляции и низкая приверженность к лечению [5, 6]. Следовательно, при тяжелой астме нужно оценить и скорректировать все эти факторы. Если, несмотря на все предпринятые меры, не удается достичь контроля астмы, рекомендовано рассмотреть возможности биологической терапии астмы. Введение биологических препаратов должно проводиться в условиях специализированных центров или пульмонологических отделений, в которых есть опыт применения данных препаратов.
Биологические препараты могут селективно воздействовать на определенные сигнальные пути, блокируя их. Более того, они могут воздействовать на определенные патогенетические механизмы, лежащие в основе патологического процесса [8].
Моноклональные антитела к IgE: омализумаб.
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, синтезированным с помощью рекомбинантных технологий. Он способен связываться со свободно циркулирующим IgE [9–11].
Снижая уровень циркулирующего IgE, омализумаб предотвращает соединение его с рецепторами на базофилах, тучных клетках и других клетках. Это предотвращает высвобождение провоспалительных медиаторов [12]. В исследованиях in vivo было показано, что омализумаб снижает экспрессию рецепторов IgE — FcεRI на дендритных клетках, что может приводить к снижению презентации антигенов Т-лимфоцитам, а, следовательно, к снижению Тh2-опосредованных путей аллергии [13]. Омализумаб снижает продукцию медиаторов, отвечающих за аллергическое воспаление, снижая активность тучных клеток и эозинофилов [14, 15]. Омализумаб вводят подкожно, а дозу и частоту введения (каждые 2 или 4 недели) подбирают в соответствии с весом пациента и таблицами общего уровня IgE (30–1500 МЕ/л) [16]. Как правило, омализумаб вводят в условиях стационара, что позволяет контролировать состояние пациента после введения (Табл. 1).
Зарегистрированные биологические препараты для лечения тяжелой астмы
| Препарат | Мишень | Возраст пациента | Эффекты | Ссылки |
| Омализумаб | Моноклональные антитела к IgE | ≥ 6 лет (EMA) ≥ 6 лет (FDA) | ↓ частоту обострений астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах ↑ качество жизни | [16][17][18] [19][20][21] [22][23][24] |
| Меполизумаб | Моноклональные антитела к IL-5 | ≥ 12 лет (EMA) ≥ 6 лет (FDA) | ↓ частоту обострений астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах ↑ функцию легких | [33][34][35] [36][37][38] |
| Реслизумаб | Моноклональные антитела к IL-5 | ≥ 18 лет (EMA) ≥ 18 лет (FDA) | ↓ частоту обострений астмы ↑ функцию легких | [41][42][43] [44] |
| Бенрализумаб | Моноклональные антитела к IL-5Rα | ≥ 18 лет (EMA) ≥ 12 лет (FDA) | ↓ частоту обострений астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах | [45][46][47] [48][49][50] |
| Дупилумаб | Моноклональные антитела к IL-4Rα | ≥ 12 лет (EMA) ≥ 12 лет (FDA) | ↓ частоту обострений астмы ↑ функцию легких | [51][52][53] [54][55] EMA = European Medicines Agency — Европейское медицинское агентство FDA = Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США IgE = иммуноглобулин E IL-4Rα = альфа-рецептор интерлейкина-4 IL-5Rα = альфа-рецептор интерлейкина-5 Омализумаб показан в качестве дополнительной терапии для детей старше 6 лет со среднетяжелой и тяжелой астмой, у которх положительные кожные прик-тесты или специфические IgE к круглогодичным аэроаллергенам, а симптомы астмы не контролируются ингаляционными кортикостероидами и длительно действующими бета-агонистами. Также он показан детям с зафиксированными тяжелыми обострениями, частыми дневными симптомами или ночными пробуждениями, и для детей старше 12 лет при снижении функции легких (ОФВ1 150 клеток/мкл или > 300 клеток/мкл за предшествующий год [33–38]. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, реакции в месте введения [33, 34]. Так как эозинофилы играют важную роль в защите от гельминтов, меполизумаб, так же как и другие антитела к ИЛ-5, не применяются у пациентов с гельминтозами, а в остальных случаях перед началом терапии следует провести исследования для исключения гельминтозов [33]. Так же как и в случае с омализумабом, не определена оптимальная продолжительность терапии меполизумабом, а высокая стоимость ограничивает его применение. После 12 месяцев терапии рекомендуется оценить, снизилась ли частота обострений астмы на фоне терапии хотя бы на 50% для принятия решения относительно продолжения терапии [39, 40]. Другие возможности биологической терапии Реслизумаб — моноклональные антитела к IL-5, и, так же как и меполизумаб, может предотвращать его взаимодействие с альфа-рецептором ИЛ-5 (IL-5Rα). Реслизумаб зарегистрирован для применения у взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. В настоящее время для применения у детей препарат не одобрен [41–44]. Бенрализумаб — моноклональные антитела к альфа-рецептору ИЛ-5 (IL-5Rα), ингибирует сигнальный путь ИЛ-5. Зарегистрирован для дополнительной терапии взрослых (EMA), а также детей с 12 лет (FDA) с тяжелой эозинофильной астмой [45–50]. Интерлейкин-4 играет ключевую роль в активации Th2-опосредованного пути аллергического воспаления. Дупилумаб — моноклональные антитела, связывающиеся с альфа-рецептором ИЛ-4 (IL-4Rα). Разрешен к применению у детей старше 12 лет с тяжелой эозинофильной астмой, а также у детей с атопическим дерматитом, что делает его интересным вариантом при наличии обоих заболеваний у пациента [51–55]. В настоящее время проходят исследования моноклональных антител к ИЛ-13 (тралокинумаб и лебрикизумаб). ИЛ-13 играет важную роль в активации Th2-опосредованного пути аллергического воспаления [57, 58]. Также в настоящее время исследуется новое моноклональное антитело к IgE лигелизумаб, аффинность которого к IgE в 50 раз выше, чем у омализумаба, что позволят в 9 раз эффективнее снижать уровень циркулирующего IgE [59]. Также в процессе исследований находятся новые молекулы — моноклональные антитела к CεmX домену, связывающегося с мембраной IgE (квилизумаб), что позволяет заблокировать сигнальный путь IgE на более высоком уровне. Они взаимодействуют не со свободно циркулирующим IgE, а с IgE, экспрессирующимся на мембране B лимфобластов, продуцирующих IgE, что вызывает лизис и предотвращает формирование IgE-продуцирующих лимфоцитов [61]. Действие этих препаратов не зависит от уровня свободно циркулирующего IgE. Однако пока эти препараты не показали значимого клинического эффекта [62]. Обсуждение Биологическиая терапия открывает возможности в случае недостаточной эффективности традиционной терапии астмы и отсутствия контроля над симптомами. Среди всех биологических препаратов для лечения астмы, самое большое количество данных накоплено для омализумаба, имеется существенный опыт его применения. Эта область быстро развивается, регистрируются новые препараты, такие как меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб. Требуются исследования по сравнению данных препаратов с омализумабом, особенно для меполизумаба, так как по данному препарату накоплено самое большое количество данных после омализумаба. В случае повышения IgE (30–1500 МЕ/л) и сенсибилизации к аллергенам, подтвержденной кожными тестами или специфическими IgE, рационально использование омализумаба. В случае наличия маркеров эозинофильного воспаления и Th2-эндотипа (эозинофилия > 150 клеток/мкл или > 300 клеток/мкл за предшествующий год) можно рассмотреть возможность применения меполизумаба. Однако иногда эти критерии могут перекрываться, что создает потребность в прямом сравнении этих двух препаратов в клинической практике. В исследованиях MENSA [36] и SIR-IUS [37] при переводе взрослых пациентов с тяжелой эозинофильной астмой с терапии омализумабом на меполизумаб был показан сопоставимый уровень частоты обострений, снижения потребности в пероральных кортикостероидах, контроля астмы. В исследовании Nachef et al. [66] — мета-анализе по сравнению эффективности омализумаба и меполизумаба в лечении тяжелой астмы — была показана сравнимая эффективность этих двух препаратов. Однако из-за высокой гетерогенности критериев выбора препарата однозначных выводов о том, в какой ситуации какой препарат рекомендовать сделать не удалось. В настоящее время проводится исследование по прямому сравнению омализумаба и меполизумаба у взрослых больных(Study on Magnitude and Prediction of Re-sponse to Omalizumab and Mepolizumab in Adult Severe Asthma (PREDICTUMAB, NCT03476109) [67]. В данном исследовании пациенты, которые подходили для назначения и омализумаба, и меполизумаба, были рандомизированы. Такие исследования требуются и для детской популяции. Следует отметить, что большинство клинических исследований биологической терапии тяжелой астмы включали мало детей или не включали их вовсе, что является предпосылкой для проведения таких исследований с участием детей. Также при выборе препарата играет роль и экономический аспект. В настоящее время меполизумаб дороже омализумаба, в том числе и из-за того, что является более новой молекулой. Необходимы исследования по изучению экономической эффективности. Источник Ксолар®ИнструкцияТорговое названиеМеждународное непатентованное названиеЛекарственная формаПорошок для приготовления раствора для инъекций 150 мг в комплекте с растворителем 2 мл СоставОдин флакон содержит активное вещество — омализумаба 150 мг, вспомогательные вещества: L-Гистидина гидрохлорида моногидрат, L-Гистидин, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций ОписаниеКомок от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группаПрепараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Омализумаб. Код АТХ R03DX05 Фармакологические свойстваФармакокинетика После подкожного введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. Пациенты с атопической бронхиальной астмой После однократного подкожного введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей После однократного подкожного введения взрослым и подросткам с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной подкожной инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели. In vitro омализумаб образует комплекс с IgE определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн. дальтон. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях. Пациенты с атопической бронхиальной астмой У пациентов с атопической бронхиальной астмой после подкожного введения препарата кажущийся объем распределения омализумаба составлял 78±32 мл/кг. Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgЕ сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. Пациенты с атопической бронхиальной астмой У пациентов с бронхиальной астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса. Пациенты с хронической идиопатической крапивницей На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации составлял в среднем 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг). Фармакокинетика в особых клинических случаях Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходное содержание IgE, аутоиммунные антитела к FcεRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств Пациенты с атопической бронхиальной астмой У пациентов с бронхиальной астмой не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента и индекса массы тела. Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей У пациентов с хронической идиопатической крапивницей не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходного содержания IgE, аутоиммунных антител к FcεRI-рецептору или одновременного применения блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Нарушения функции почек и печени Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической бронхиальной астмой или хронической идиопатической крапивницей и нарушениями функции почек или печени не изучались. Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, то нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у данной категории больных. Фармакодинамика Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащий человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Пациенты с атопической бронхиальной астмой Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар® и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар®, обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены препарата Ксолар®. При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар® в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо. При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар® в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой применения плацебо. Пациенты с хронической идиопатической крапивницей У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина. Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении количества свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение уровня циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток, содержащихся в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию. В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей, так же как и у пациентов с атопической бронхиальной астмой, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению содержания свободного IgE и повышению содержания общего IgE. Максимальное снижение содержания свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного введения первой дозы препарата Ксолар®. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, содержание свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Содержание общего IgE в сыворотке крови повышалось после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, содержание общего IgE в сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения было в 2-3 раза выше, по сравнению с таковым до лечения и поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. После отмены препарата Ксолар®, в течение 16 недель последующего наблюдения, содержание общего IgE снижалось, а содержание свободного IgE увеличивалось, в направлении исходных значений. При применении препарата Ксолар® в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с хронической идиопатической крапивницей наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. Кроме того, препарат Ксолар®, применяемый в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни). Показания к применениюАллергическая бронхиальная астма Препарат Ксолар® применяется для лечения взрослых, подростков и детей (от 6 до 20-25 Источник |
