Распределительном способе выписывания дозированных лекарственных форм

Распределительном способе выписывания дозированных лекарственных форм

Распределительный и разделительный способы расчета рецепта

Резорбтивное, то есть общее влияние лекарственного вещества на организм, — основа медикаментозного лечения (фармакотерапии). Именно поэтому дозированные лекарственные формы, рассчитанные как раз на резорбтивное влияние веществ, и являются наиболее применимыми в медицинской практике.

Все существующие способы прописывания дозированных лекарственных форм преследуют всегда одну и ту же цель: построить рецепт так, чтобы больной получил на один прием одну разовую дозу лекарственного вещества.

Отсюда ясно, что построение рецепта на дозированные лекарственные формы должно подчиняться определенным, точно сформулированным правилам.

Так как окончательный эффект взаимодействия медикамента с организмом во многом зависит от его дозы, нетрудно понять, что значение величины разового приема (среднетерапевтической лекарственной дозы) является первым и совершенно необходимым элементом для построения рецептурной прописи на любую дозированную лекарственную форму.

Вторым, пожалуй не менее важным, элементом является количество приемов лекарственного вещества, так как в одних случаях однократный прием его (например, натрия салицилата) не дает результата, а в других — многократный (например, морфина гидрохлорида) может вызвать нежелательные и вредные последствия.

Величина разовой дозы лекарства определена в результате длительных экспериментальных и клинических наблюдений; для данного вещества она является величиной постоянной и общепринятой. Количество же приемов зависит от конкретных особенностей данного случая и определяется врачом не трафаретно, а применительно к каждому больному в отдельности.

Из сказанного вытекает, что в основе прописывания дозированных лекарственных форм лежит расчет, связанный с разовой дозой (РД) и количеством приемов (КП) прописываемого медикамента. В зависимости от того, как будут комбинироваться эти величины, существует два способа расчета рецепта на дозированные лекарственные формы — распределительный, или диспензационный (methodus dispensations), и разделительный, или дивизионный (methodus divisionis).

Диспензационный (распределительный) способ более прост и потому более распространен. Он предполагает выписывание разовых доз с указанием того, сколько таких доз следует выдать больному на руки. Поэтому при диспензационном способе прописывания рецепта в designatio materiarum после названия медикамента обозначается его разовая доза, а в subscriptio после слов «дай таких доз» (da tales doses) указывается количество приемов.

Иначе обстоит дело при расчете рецепта дивизионным (разделительным) способом. Здесь прописываются не разовые, а суммарные дозы каждого из медикаментов, которые затем предлагается разделить на равные части по количеству приемов. Но расчет дивизионной прописи строится на тех же величинах, что и диспензационной. В самом деле, суммарная доза (СД) представляет собой общее количество лекарства, выписываемое больному на все приемы, то есть произведение разовой дозы на количество приемов: СД=РД×КП. Однако весь смысл дозированных лекарственных форм заключается именно в том, чтобы дать больному одну разовую дозу на один прием. Поэтому понятно, что взятая суммарная доза должна быть разделена на равные части, соответствующие величине разовой дозы. Для этого суммарную дозу следует разделить на количество приемов (и действительно, если СД=РД×КП, то РД=СД:КП). Для обозначения такого деления суммарной дозы на разовые, в subscriptio рецепта пишут слова «divide in partes aequales № . » (раздели на равные части числом. ) и указывают количество приемов.

Принцип построения рецепта при дивизионном способе прописывания может быть изложен и более кратко. При разделительном способе прописывания рецептов в designatio materiarum после названия медикамента обозначается его суммарная доза, а в subscriptio после слов «раздели на равные части числом» указывается количество приемов. Как видно, дивизионный способ прописывания более сложен и поэтому менее употребителен, хотя некоторые дозированные лекарственные формы (например, настои) выписываются исключительно только этим способом.

Несмотря на отличия, кажущиеся значительными и, диспензационный, и дивизионный способы прописывания и расчета рецепта принципиально одинаковы, так как имеют своей целью дать больному одну разовую дозу на один прием.

Следовательно, врачебная рецептура рассматривает оба способа как равноценные и использует их параллельно. Интересно, однако, отметить, что фармацевтическая рецептура в силу ряда условий чисто технического порядка принимает диспензационный способ только теоретически: как бы ни выписал врач рецепт, фармацевт превратит его обязательно в дивизионную форму и только после этого приступает к изготовлению лекарства.

Эта своеобразная особенность способствует еще большему размежеванию врачебной и фармацевтической рецептур.

Источник

Технология изготовления порошков

При изготовлении порошков, как и любого лекарственного препарата, специалисты выполняют профессиональные действия в строго установленной последовательности:

— проводят фармацевтическую экспертизу прописи рецепта;

— выбирают оптимальный вариант технологии с учетом массы и физико-химических свойств входящих компонентов;

— рассчитывают массу ингредиентов прописи на все дозы и опре­деляют развеску порошков (массу одной дозы);

— выполняют подготовительные операции;

— проводят собственно технологический процесс;

— контролируют качество препарата на стадиях изготовления, го­тового продукта и при отпуске пациенту.

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта.

Экспертизу прописи любой лекарственной формы, в том числе порошков, проводят по следующей схеме:

— проверка совместимости компонентов;

— проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по од­ному рецепту;

— проверка доз веществ списков А и Б в порошках для энтерального пути введения.

Несовместимые сочетания ингредиентов в порошках встречают­ся реже, чем в лекарственных формах с жидкой дисперсионной средой.

Встречаются случаи увлажнения порошковой смеси в резуль­тате:

— повышенной гигроскопичности исходных ингредиентов и их смесей;

— выделения воды из кристаллогидратов в процессе измель­чения или в результате химической реакции в смеси, предвари­тельно увлажнившейся за счет ее высокой гигроскопичности.

Перечисленные явления приводят к нарушению сыпучести и однородности порошков. Кроме того, во влажной среде возмож­ны процессы химического взаимодействия.

Может наблюдаться потеря активности лекарственных веществ (антибиотиков, витаминов, ферментов) под воздействием солей тяжелых металлов и других факторов.

Возможно плавление порошков в точке эвтектики (резкое сни­жение температуры плавления смеси порошков по сравнению с температурой плавления исходных компонентов). Иногда образо­вание эвтектической смеси (расплавление порошков) целесооб­разно. Ее можно использовать в качестве вспомогательной жидко­сти для измельчения некоторых порошкообразных веществ. Эв­тектическая смесь может быть выписана в качестве лекарственной формы, например, капли для стоматологии.

Несовместимость может быть предотвращена, и затруднения могут быть устранены одним из способов:

— путем выделения вещества, вызывающего затруднение или обу­словливающего несовместимость, из прописи (кроме веществ спис­ка А и Б) и отпуска его отдельно, но в той же лекарственной форме (биофармацевтический аспект);

— вводя адсорбент (по согласованию с врачом) — крахмал, аэросил (оксил) и др.;

— используя вещества, высушенные до постоянной массы;

— заменив (по согласованию с врачом) фармакологическим ана­логом.

Далее фармацевтическую экспертизу рецепта проводят так же, как при изготовлении других лекарственных форм.

Проверка соответствия выписанной в прописи рецепта массы наркотического вещества норме единовременного отпуска по одному рецепту. На этом этапе сравнивают выписанную на все дозы массу с нормативными показателями. В случае превышения нормы от­пуска (без соответствующих отметок на рецепте) уменьшают чис­ло отпускаемых доз, не изменяя концентрацию всех веществ и соотношение ингредиентов в прописи.

Уменьшают число доз таким образом, чтобы общая масса учет­ного вещества на все дозы не превышала массу, разрешенную для единовременного отпуска по одному рецепту.

Проверка доз веществ списка А и Б в порошках для энтерального введения. Разовые и суточные дозы проверяют с учетом возраста больного, пути введения и способа выписывания препарата.

Если вещества нет в таблице детских доз, то дозы проверяют согласно примечанию к таблице высших доз для взрослых. Там же приведены указания к проверке доз лекарственных веществ, вы­писанных пациентам в возрасте старше 60 лет.

При распределительном способе выписывания массы веществ, указанные в прописи рецепта, соответствуют разовой дозе, поэто­му при проверке выписанную дозу (разовую) сравнивают с выс­шей разовой дозой, указанной в нормативном документе.

Суточную дозу рассчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки, и сравнивают с высшей суточной дозой, ука­занной в нормативном документе.

При разделительном способе выписывания сначала определя­ют разовую дозу путем деления общей массы вещества, выписан­ной в рецепте, на число доз, а далее так же, как при распредели­тельном способе.

В случае завышения разовой и суточной доз при отсутствии специальных пометок врача массу веществ пересчитывают исходя из половины дозы, указанной в ГФ, как высшей.

После заключения о возможности изготовления препарата офор­мляют основную этикетку.

Расчеты масс ингредиентов и развески порошка.

Учитывая то, что смесь порошков на все дозы изготавливают одновременно, а затем дозируют из общей смеси число выписанных доз, необ­ходимо рассчитать общую массу каждого ингредиента. При раз­делительном способе выписывания масса каждого вещества в ре­цепте указана на все дозы. При распределительном способе выписанные в прописи рецепта массы разовых доз умножают на число доз.

Общую массу порошковой смеси получают суммированием общих масс каждого из ингредиентов.

Развеску — массу порошковой смеси на один прием (массу одного порошка) — определяют путем деления общей массы по­рошковой смеси на число выписанных доз. При распределитель­ном способе выписывания развеска может быть определена про­ще — путем суммирования разовых доз всех ингредиентов, выпи­санных в прописи.

Все расчеты выполняют на оборотной стороне паспорта пись­менного контроля (ППК). Лицевую сторону ППК оформляют по памяти, после изготовления обшей массы (до развески на дозы). ППК для всех лекарственных форм заполняют на латинском языке в порядке добавления ингредиентов с указанием массы каждого вещества на все дозы (в том числе и вспомогательных веществ — твердых и жидких), с указанием общей массы порошковой смеси развески и числа доз. Расписываются в изготовлении и передают на фасовку (дозирование).

Частные правила. Расчеты имеют свои специфические особен­ности при изготовлении порошков, содержащих вещества, выпи­санные в общей массе на все дозы менее 0, 05 г; экстракты (кра­савки и др. ), трудно измельчаемые вещества; антибиотики и с использованием полуфабрикатов.

Расчеты при изготовлении порошков с использованием тритурации. Тритурация — порошкообразная смесь ядовитого или силь­нодействующего вещества с индифферентным наполнителем (чаще с молочным сахаром) в соотношениях 1: 10 или 1: 100. В тритура-ции 1: 10 содержится 1 часть действующего вещества и 9 частей наполнителя, а 1: 100 — соответственно — 1 часть лекарственного и 99 частей вспомогательного вещества.

Тритурации в аптеках изготавливает провизор-технолог на срок до 1 мес. Качественный и количественный анализ тритураций про­водит провизор-аналитик сразу после изготовления и с интерва­лом в 15 сут, предварительно перемешав пестиком в ступке всю массу тритурации во избежание расслаивания смеси.

В соответствии с ГФ тритурации используют, если ядовитого или сильнодействующего, иногда несильнодействующего, веще­ства (в лекарственных препаратах для детей) выписано 0, 05 г и менее на все дозы. На весах ВР-1 можно взвесить 0, 02 г (мини­мальная нагрузка) с объективно большей ошибкой взвешивания, что недопустимо для веществ списков А и Б.

Выбор разведения тритурации (1: 10 или 1: 100) зависит от мас­сы ядовитого или сильнодействующего вещества на все дозы:

— 0, 01-0, 05 г — тритурация 1: 10;

— менее 0, 01 г — тритурация 1: 100.

Выполняя расчеты, связанные с использованием тритурации, следует учитывать два случая.

1. В прописи выписан с а х а р. В этом случае, чтобы не увеличивать количества вспомогательных веществ, общую массу сахара следует уменьшить на массу сахара во взятой тритурации, так как она содержит 9 или 99 частей сахара. В тех случаях, когда масса лекарственного вещества в тритурации чрезвычайно мала и практически не влияет на величину развески, массу сахара можно уменьшить, вычитая массу всей тритурации.

Развеска в этом случае будет соответствовать прописи.

2. В прописи сахар отсутствует. В данном случае мас­са сахара тритурации всегда идет сверх выписанной массы по­рошков; развеска при этом не соответствует прописи; она увели­чивается на массу тритурации одной дозы.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих экстракты. Растительные экстракты представляют собой концентрированные из­влечения из лекарственного растительного сырья. По консистен­ции различают: экстракты густые, жидкие и сухие. При изготовле­нии порошков наиболее часто используют экстракты красавки.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие виды экстрактов красавки:

— густой (1: 1) (extractum spissum), содержащий 100% действу­ющего вещества в пересчете па гиосциамин;

— сухой (1: 2) (extracum siccum), в котором 50% действующего вещества и 50% наполнителя (декстрина), добавленного для умень­шения гигроскопичности экстракта.

При отсутствии в аптеке сухого экстракта для удобства работы из экстракта красавки густого изготавливают его раствор (extractum solutum) в соотношении 1: 2 по прописи статьи ГФ «Экстракты»:

— экстракт густой. 100 частей

— растворитель. 100 частей

Для изготовления раствора густого экстракта используют рас­творитель следующего состава:

— вода очищенная (основной растворитель) .. 60 частей

— глицерин (солюбилизатор). 30 частей

— этанол (сорастворитель и консервант). 10 частей

Выписанная в рецепте масса экстракта всегда соответствует экстракту густому. Поэтому при изготовлении порошков с исполь­зованием сухого экстракта его берут в двойном количестве по от­ношению к массе выписанного в прописи рецепта густого экст­ракта, при этом увеличится развеска.

Раствор густого экстракта по массе также берут в двойном коли­честве по отношению к массе выписанного в прописи густого эк­стракта, как и в случае с сухим экстрактом красавки (0, 1 г густого экстракта красавки содержится в 0, 2 г раствора этого экстракта).

Раствор, как правило, дозируют каплями. Флакон с раствором густого экстракта снабжают откалиброванным каплемером. На эти­кетке флакона указывают: число капель, соответствующее 0, 1 г раствора густого экстракта; число капель раствора густого экст­ракта, соответствующее 0, 1 г густого экстракта:

Extractum Belladonnae solutum (1: 2)

0, 1 г раствора густого экстракта — 3, 5 капли раствора 0, 1 г густого экстракта — 7 капель раствора

Срок хранения раствора густого экстракта красавки не более 15 сут.

Расчеты при изготовлении порошков с трудноизмельчаемыми ве­ществами. Если масса трудноизмельчаемого вещества менее 1, 0 на все дозы, для получения оптимальной дисперсности и равно­мерного распределения вещества в общей массе порошковой сме­си количество летучей жидкости берут с учетом растворимости в ней трудно измельчаемого вещества.

При больших массах вещества используют 5-10 капель лету­чей жидкости на 1 г. Кислоту борную, салициловую, натрия тетраборат, стрептоцид можно измельчить без добавления вспомога­тельной жидкости, но процесс измельчения будет более длитель­ным и трудоемким. Взятое количество летучей жидкости должно быть указано в ППК после трудноизмельчаемого вещества, но в общую массу порошка и в состав развески летучая жидкость не входит как вещество, которое улетучивается в процессе изготов­ления.

Расчеты при изготовлении порошков, содержащих антибиотики. Для проведения расчетов при изготовлении сложных порошков с антибиотиками следует учитывать, что активность многих антиби­отиков выражается в единицах действия (ЕД). Соотношения между ЕД и массой устанавливают с помощью частной статьи фармако­пеи на данный антибиотик. Например, если па все дозы порошка необходимо взять 300000 ЕД бензилпенициллина натриевой соли, то это будет соответствовать 0, 18 г (100 000 ЕД = 0, 059 = 0, 06).

Расчеты при изготовлении порошков с использованием полуфаб­рикатов. Для повышения производительности труда в аптеках ис­пользуют полуфабрикаты. Это специальные внутриаптечные заготовки, состоящие из лекарственного и вспомогательного ве­ществ (тритурации) или из смеси двух и более веществ, смешан­ных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся в рецептах. Номенклатура их определяется часто повторяющейся рецептурой конкретной аптеки, в ряде случаев утверждается дей­ствующей контрольно-аналитической службой или нормативны­ми документами.

Использование полуфабрикатов ускоряет процесс изготовле­ния препарата за счет сокращения числа взвешиваний.

В аптеках в соответствии с нормативными документами могут быть изго­товлены полуфабрикаты следующего состава:

— цинка оксид, тальк — поровну;

— цинка оксид, тальк, крахмал — поровну (срок хранения полу­фабрикатов, изготовленных по обеим прописям — 30 сут при 25 °С);

— дибазол, папаверина гидрохлорид — поровну;

— димедрола 0, 03 г, сахара 0, 25 г;

— кислота ацетилсалициловая, фенацетин — поровну;

— фитин, кальция глицерофосфат — поровну;

— кислоты аскорбиновой 0, 1 г, глюкозы 0, 5 г;

— рибофлавин, тиамина бромид — поровну.

Массы ингредиентов на все дозы порошков рассчитывают по общим правилам. Масса полуфабриката равна сумме масс отдель­ных компонентов. В ППК записывают массу полуфабриката, от­мечая компоненты фигурной скобкой.

Подготовительные мероприятия. На этом этапе технолог дол­жен правильно подобрать приборы, материалы и оборудование. Для взвешивания используют весы ручные (ВР, ВСМ), тарирные, электронные и др. Весы выбирают в зависимости от взвеши­ваемой навески с учетом минимальной и максимально допусти­мой нагрузки весов.

Для измельчения лекарственных и вспомогательных веществ применяют фарфоровые ступки с пестиком, с неглазурованной внутренней поверхностью. Промышленность выпускает ступки семи номеров.

Для измельчения ядовитых веществ, а также веществ, раздра­жающих слизистые оболочки, применяют специальные ступки с чехлами или закрывают обычные ступки картонными или пласт­массовыми кружками, имеющими отверстие для пестика. Кроме того, органы дыхания следует защищать многослойной марлевой салфеткой, а при измельчении диоксида мышьяка, кислоты са­лициловой, йода и других раздражающих веществ глаза необходи­мо закрывать защитными очками. Ступку и пестик подбирают со­ответствующих размеров с таким расчетом, чтобы объем ступки был заполнен не более, чем на 20%.

Применяют другие средства механизации технологического про­цесса: размельчители тканей (РТ-1, РТ-2); аппарат Исламгулова, кофейные мельницы; дозаторы (ТК-3, ДПР-2, ДВА-1, 5, ДП-2 и др. ), целлулоидные пластины (скребки), совочки для дозирования.

Упаковочный материал (капсулы бумажные, целлофан, фла­коны, полиэтиленовую пленку, желатиновые капсулы) выбира­ют с учетом физико-химических свойств ингредиентов. Бумажные капсулы (простые) используют для упаковки порошков с негиг­роскопичными и нелетучими веществами.

Вощеные и парафинированные капсулы применяют для упа­ковки порошков с веществами гигроскопичными (поглощающими влагу), выветривающимися (теряющими влагу); изменяющи­мися под действием кислорода воздуха и углерода диоксида. В пер­гаментные капсулы и целлофан упаковывают порошки с летучи­ми, пахучими веществами, а также веществами, растворяющи­мися в воске и парафине.

По указанию врача порошки с веществами, обладающими кра­сящими, раздражающими свойствами могут быть отпущены в твер­дых желатиновых капсулах. Для упаковки порошков, содержащих йод, калия перманганат и некоторые другие вещества, облада­ющие окислительными свойствами, подбирают флаконы темного стекла с пробкой из материалов, устойчивых к действию окисли­телей.

Для оформления подбирают соответствующие предупредитель­ные этикетки: «Детское», «Обращаться с осторожностью», «Хра­нить в прохладном месте», которые помещают на упаковку после изготовления. В случае присутствия в прописи вещества списка А и наркотического упаковку опечатывают, полому подготавлива­ют сургуч, нить для обвязки упаковки, сигнатуру.

Общие сведения о свойствах компонентов порошков.

При изго­товлении сложных порошков необходимо учитывать такие свой­ства лекарственных и вспомогательных веществ как размер и фор­ма кристаллов, растворимость в этаноле, способность к адсорб­ции (в том числе красящая способность), способность распылять­ся; летучесть, наличие запаха и др.

Вещества, обладающие красящими свойствами (рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат, калия перманганат, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, йод), а также пахучие и летучие вещества (тимол, ментол, камфора, масла эфирные) хранят в спе­циальных шкафах; дозируют и измельчают на специально выде­ленном рабочем месте, используя отдельные весы, ступки, аппа­раты для измельчения и фасовки, так как эти вещества придают сильный специфический запах или сильно загрязняют аппаратуру, а при неаккуратной работе и окружающие предметы.

Следует помнить, что не все вещества, имеющие окраску, яв­ляются красящими. Так, к числу красящих не относятся дерматол, меди сульфат, сера, сухие экстракты, так как они не облада­ют сильно выраженной сорбционной способностью.

В процессе изготовления и хранения порошков необходимо учитывать, что некоторые вещества: анальгин, антипирин, экст­ракты сухие (например, экстракт красавки), дибазол, аммония хлорид, димедрол, глюкоза, калия ацетат, калия йодид, кальция хлорид, квасцы жженые и другие вещества поглощают водяные пары из воздуха. Порошки теряют сыпучесть, и во влажной среде возрастает возможность химических процессов. Многие вещества во влажной среде окисляются кислородом воздуха (кислота ас­корбиновая и др. ).

Некоторые вещества теряют кристаллизационную воду, т. е. вы­ветриваются (натрия сульфат, магния сульфат, цинка сульфат, глюкоза, квасцы, кальция глюконат и лактат, кодеин, кофеин, рутин, теофиллин и другие кристаллогидраты).

Ряд веществ поглощают диоксид углерода (магния оксид, цин­ка оксид, барбамил, натрия барбитал, эуфиллин, темисал и др. ).

Для некоторых веществ не удается получить размер частиц, соответствующий указанию ГФ, без применения специальных приемов измельчения. Например, такие вещества как сера, бутадион, терпингидрат в процессе измельчения электризуются и рас­пыляются при снятии их со стенок ступки целлулоидной пласти­ной, их растирают в смеси с другими веществами или жидкостя­ми, выписанными в рецепте.

Трудноизмельчаемые вещества (ментол, тимол, камфора, йод) измельчают в присутствии летучих растворителей — этанола или в крайнем случае эфира. Эти жидкости легко проникают в микро-трещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие, спо­собствуют измельчению. После испарения жидкости образуется мелкодисперсный порошок.

Если количество летучей жидкости взять с учетом растворимо­сти вещества и измельчать в присутствии других веществ, не до­жидаясь полного испарения этанола, можно получить очень мел­кие частицы.

К трудноизмельчаемым веществам можно отнести также фенилсалицилат, стрептоцид, натрия тетраборат, кислоту борную, кислоту салициловую.

Такие вещества, как висмута нитрат основной, цинка оксид, ксероформ, фитин, соли хинина при измельчении спрессовыва­ются и прилипают к стенкам ступки, поэтому их нужно измель­чать без особых усилий. Не следует чрезмерно измельчать антибио­тики (пенициллины, эритромицин, гризеофульвин и др. ).

Красящие вещества следует вводить в состав порошков таким образом, чтобы избежать непосредственного и длительного кон­такта с измельчающими поверхностями аппаратуры.

Во избежание увлажнения порошковой смеси некоторые ве­щества (квасцы, натрия сульфат, магния сульфат и некоторые другие) целесообразно применять высушенными.

В порошках, предназначенных для последующего растворения, могут быть использованы вещества, содержащие кристаллизаци­онную воду.

В соответствии с указаниями ГФ вещества, выписанные в мас­се менее 0, 05 г на все дозы (особенно это касается веществ спис­ков А и Б), применяют в виде тритурации — смеси с молочным сахаром или другим вспомогательным веществом, разрешенным к медицинскому применению.

Молочный сахар — наиболее под­ходящее для этого вещество по следующим причинам:

— смеси с молочным сахаром длительное время не расслаивают­ся, так как плотность его близка плотности многих солей алкало­идов и азотистых оснований;

— молочный сахар менее гигроскопичен и тритурации не теряют сыпучести при хранении в течение 1 мес;

— это наиболее индифферентное вспомогательное вещество.

При изготовлении порошков с сухими экстрактами (напри­мер, экстрактом белладонны) следует помнить об их высокой гигроскопичности. Недопустимо длительное время держать штан-глас с сухим экстрактом открытым, порошки следует изготавли­вать быстро и упаковывать порошки в вощеные или парафиниро­ванные капсулы.

Многие порошки сильно «пылят» при перемешивании, пере­сыпании. Способность распыляться обусловлена величиной сил сцепления между частицами и сильно зависит от влажности по­рошка. Поэтому гидрофобные вещества (например, тальк) часто распыляются легче, чем гидрофильные.

Способность распыляться характеризуется объемной (или на­сыпной) массой вещества, т. е. массой 1 см 1 в суховоздушном со­стоянии в условиях свободной насыпки (не путать с плотностью). Чем меньше объемная (насыпная) масса вещества, тем выше его способность распыляться. Например, объемная (насыпная) масса возрастает в ряду: магния карбонат 3 ), легко распыляется (объемная масса — 0, 387 г/см 3 ).

Все перечисленные свойства необходимо учитывать при выбо­ре оптимального варианта технологии, упаковочного материала, обеспечении соответствующих условий хранения.

Процесс изготовления порошков включает следующие стадии:

— предварительное измельчение (диспергирование) вещества с наи­меньшей относительной потерей в порах измельчающей аппара­туры;

— последовательное измельчение и смешивание;

Технология изготовления порошков.

Измельчение и смешивание. Измельчением называется процесс уменьшения размера частиц, приводящий к увеличению удельной поверхности измельчаемого вещества.

Стадия измельчения имеет очень большое значение. Она необ­ходима для достижения однородности сложных порошков при смешивании ингредиентов (чем больше частиц получено в про­цессе измельчения, тем лучше они распределяются в общей массе порошковой смеси); повышения точности дозирования; усиления фармакологического эффекта.

Мерой раздробленности всякой дисперсной системы могут слу­жить: поперечный размер частиц (для сферических частиц — это диаметр, для имеющих кубическую форму — ребро куба); величи­на, обратная поперечному размеру частицы, называемая дисперс­ностью.

Дисперсность порошков (размер частиц) существенно влияет на скорость и силу фармакологического эффекта, однородность смеси и точность дозирования. Чем выше дисперсность порошка (меньше размер частиц), тем они легче растворяются, быстрее всасываются, повышается скорость и сила фармакологического эффекта. При высокой монодисперсности (приблизительно оди­наковом размере и форме частиц) порошковые смеси дольше не расслаиваются и точнее дозируются.

Величина кристаллов лекарственных веществ, выпускаемых промышленностью, варьирует от 0, 07 до I мм. При этом в каждом конкретном случае следует добиваться оптимальной степени из­мельчения.

Степень измельчения — это отношение линейного или объем­ного размера наиболее крупных частиц порошкообразного веще­ства до измельчения к размеру наиболее крупных частиц после измельчения. Лекарственные вещества могут быть кристалличе­скими или аморфными. При измельчении кристаллических веществ необходимо определенное механическое усилие, аморфные ве­щества измельчаются легче или совсем не требуют предваритель­ного измельчения.

При измельчении веществ происходят два процесса: разъеди­нение частиц и укрупнение мелких частиц под воздействием вза­имного притяжения, обусловленного высоким значением свобод­ной поверхностной энергии измельченной массы (энергии Гиббса). Свободная поверхностная энергия — это сумма неуравнове­шенных молекулярных сил, находящихся на поверхности данного вещества. Чем больше измельчено вещество, чем больше стано­вится его удельная поверхность, тем выше значение свободной поверхностной энергии. Математически процесс изменения сво­бодной поверхностной энергии может быть выражен следующим образом:

где G — изменение свободной поверхностной энергии; S — изменение свободной поверхности; s — коэффициент межфазно­го натяжения.

На первых этапах измельчения процесс разъединения частиц преобладает над процессом их укрупнения. При этом наблюдается рост свободной поверхностной энергии. Однако она не может воз­растать бесконечно. В соответствии с законами термодинамики свободная поверхностная энергия (для стабилизации состояния системы) стремится к минимуму (G_min).

Поэтому на определен­ном этапе измельчения начинает возрастать скорость обратного процесса (укрупнения частиц), затем процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, устанав­ливается состояние динамического равновесия, дальнейшее из­мельчение становится нецелесообразным.

Если необходима большая степень измельчения, чем та, кото­рая была достигнута в момент равновесия, применяют специаль­ные технологические приемы:

— измельчают вещества отдельно, а затем — в присутствии дру­гих твердых веществ (сахарозы, лактозы и др. ), при этом следует учитывать возможность твердофазовых взаимодействий при совме­стном измельчении некоторых веществ с частичной или полной потерей фармакологической активности;

— добавляют жидкости, облегчающие измельчение, например, летучие (этанол, эфир).

Жидкость не только насыщает свободную поверхность, снижая свободную поверхностную энергию, но и, проникая в микротрещины, увеличивает их, ослабляет связи между частицами, оказывает расклинивающее действие. При измельче­нии веществ в присутствии жидкости можно получить частицы размером 0, 1-5 мкм, особенно при использовании процесса ре­кристаллизации (повторной кристаллизации) вещества из раствора в виде высокодисперсного порошка.

Высокие значения свободной поверхностной энергии могут быть как положительными, так и отрицательными. Поэтому всегда сле­дует говорить об оптимальной (а не о максимальной) дисперсно­сти, необходимой для обеспечения необходимого фармакологи­ческого эффекта. Как положительные высокие значения свобод­ной энергии можно рассматривать увеличение скорости всасыва­ния, поглощение выделений кожи (пота) и гнойного содержимо­го ран (присыпки), быстрое растворение, обволакивающее дей­ствие и т. д.

Как отрицательные значения можно рассматривать снижение в ряде случаев фармакологической активности по сле­дующим причинам:

— нарушение структуры веществ, гидролитической деструкции лекарственного вещества;

— снижение стабильности вещества при контакте с ферментами ЖКТ при резко возрастающей поверхности контакта тонкоизмельченного вещества с биологическими жидкостями;

— слишком быстрое выведение вещества из организма;

— повышение токсичности, появление побочного эффекта (уве­личение скорости и полноты всасывания вещества).

Стремление системы к снижению величины свободной поверх­ностной энергии может сопровождаться:

— адсорбцией из воздуха влаги и газов;

— агрегацией частиц, образуются конгломераты (сера, салициловая, ацетилсалициловая кислоты, стрептоцид, бутадион и др. );

— адсорбцией вещества на стенках измельчающих аппаратов; окислением кислородом воздуха.

Для измельчения твердых лекарственных веществ в аптеках используют объемное и поверхностное измельчение.

Объемное измельчение включает две операции: раз­давливание и удар. При раздавливании сила направлена перпен­дикулярно измельчаемому веществу, сила нарастает постепенно, измельчаемое тело деформируется во всем объеме, и, когда внут­реннее напряжение в нем превысит предел прочности, тело раз­рушается. Получаются куски разной формы и размера.

При ударе сила направлена перпендикулярно измельчаемому телу, действует мгновенно. Получается продукт крупный, нерав­номерный. При изготовлении порошков этим воздействием огра­ничиваться нельзя, кроме того, в фарфоровых ступках этот прием использовать не разрешается.

Поверхностное измельчение. При растирании сила на­правлена перпендикулярно и по касательной к измельчаемому телу. Тело измельчается одновременно под действием нескольких сил (сжимающих, растягивающих, срезающих). Частицы, снятые с по­верхностных слоев, получаются более мелкими и одинакового раз­мера.

Лекарственные и вспомогательные вещества измельчают в те­чение определенного времени в зависимости от их массы, физи­ко-химических свойств и с учетом размера ступки. Оптимальной для измельчения порошков в ступках следует считать загрузку, не превышающую 1 /₂₀ рабочего объема ступки. В случае превышения максимальной загрузки резко уменьшается удельная поверхность порошков, затрудняется достижение однородности смеси.

При измельчении ступку прижимают к столу левой рукой или неподвижно закрепляют с помощью ступкодержателей различ­ной конструкции. В процессе измельчения массу 2-3 раза собира­ют в центр ступки с помощью целлулоидной пластины (скребка). Оптимальное время измельчения в ступке — 2-3 мин.

Существуют особенности при изготовлении различных видов порошков.

При изготовлении простых порошков учитывают физико-химические свойства лекарственных веществ и способ их применения.

Всегда измельчают следующие вещества перед от­пуском:

— крупнокристаллические вещества в дозированных порошках (калия хлорид, натрия бромид, бромкамфору, кислоту ацетилса­лициловую) — во избежание механического травмирования и раз­дражения слизистых оболочек;

— вещества, предназначенные для присыпок;

— мелкокристаллические вещества, трудно растворимые в воде и секретах желудочно-кишечного тракта.

Отпускают в неизмельченном виде простые порошки:

— из лекарственных веществ, предназначенных для изготовления растворов (калия перманганат, квасцы, натрия тетраборат, маг­ния сульфат);

— высокодисперсные, легко распыляющиеся вещества (тальк, ликоподий, ксероформ, панкреатин, магния оксид);

— мелкокристаллические вещества, хорошо растворимые в сек­ретах желудочно-кишечного тракта (анальгин, глюкозу).

При изготовлении сложных порошков последо­вательному измельчению и смешиванию всегда предшествует ста­дия предварительного измельчения вещества, которое меньше всего теряется в порах измельчающей аппаратуры, т. е. вещества с самым низким значением относительной потери.

Сильно теряются в порах ступки ксероформ, кислота салици­ловая, висмута нитрат основной, барбамил, спазмолитин, ами­допирин, бутадион, цинка оксид, кислота бензойная, кислота ацетилсалициловая. Мало теряются в порах ступки глюкоза, кис­лота аскорбиновая, кальция карбонат, кальция лактат, натрия гидрокарбонат, кодеин, кодеина фосфат, резорцин, антипирин, танин.

Оптимально, если малая относительная потеря вещества, ко­торое измельчают предварительно, сочетается с большей его ин­дифферентностью и большей величиной кристаллов. После пред­варительного измельчения вещество, как правило, отсыпают на капсулу и далее осуществляют процесс последовательного измель­чения и смешивания.

Значения абсолютной и относительной потери некоторых ве­ществ при измельчении в ступке № 1 приведены в справочной таблице ГФ. С увеличением размера ступки потеря вещества уве­личивается пропорционально коэффициенту рабочей поверхно­сти ступки.

Учитывая, что в аптеке измельчение и смешивание ингреди­ентов осуществляется, как правило, в одной ступке, для упроще­ния расчетов коэффициенты рабочей поверхности можно не ис­пользовать.

Абсолютная потеря вещества в ступке должна быть соотнесена с его массой, выписанной в рецепте, т. е. необходимо рассчитать относительную потерю вещества, %, при измельчении.

где К — коэффициент относительной потери, т. е. величина отно­сительной потери вещества после измельчения 1, 0 г вещества в ступке № 1; М — общая масса лекарственного вещества по про­писи, г.

Например, при измельчении кислоты аскорбиновой в ступке № 1 абсолютная потеря вещества составит 12 мг (0, 012 г). Если масса кислоты аскорбиновой на все дозы составляет 0,2 г, то от­носительная потеря вещества составит:

Если общая масса кислоты аскорбиновой на все дозы состав­ляет 2, 0 г, а абсолютная потеря вещества останется неизменной, то относительная потеря уменьшится:

Отсюда следует, что чем меньшую массу вещества измельчают в ступке, тем больше его относительная потеря. Поэтому ядови­тые, сильнодействующие и другие вещества, выписанные в ма­лых количествах, первыми в ступке не измельчают. Если в рецеп­те выписан сахар, то его измельчают первым и относительные потери веществ не рассчитывают. Расчеты относительных потерь веществ, выписанных в равных количествах, не проводят, доста­точно при этом сравнить величины абсолютных потерь.

При отсутствии в таблице значения потери одною или несколь­ких веществ прописи последовательность измельчения и смеши­вания ингредиентов сложных порошков будет зависеть от следу­ющих показателей:

— наличия трудноизмельчаемого вещества;

— соотношения ингредиентов (величин выписанных масс);

— физико-химических свойств выписанных веществ (характера кристаллов, способности к адсорбции, консистенции, способно­сти распыляться).

Последовательность измельчения и смешивания зависит от свойств компонентов порошка. Измельчение и смешивание долж­ны быть проведены с минимальными затратами времени, энер­гии, минимальными потерями лекарственных веществ. Рассмот­рим два случая.

1. В прописи рецепта есть трудноизмельчаемое вещество. В таком случае его измельчают первым. Предварительное измельчение дру­гого вещества нецелесообразно. Трудноизмельчаемое вещество растирают с летучим растворителем (или растворяют в нем). При добавлении летучей жидкости (этанола или эфира) вещество, за­тертое в поры измельчающего аппарата (ступки), будет вымы­ваться из них и в свою очередь затруднит процесс растворения трудноизмельчаемого вещества и последующую его рекристалли­зацию из раствора.

Если масса трудноизмельчаемого вещества более 1, 0 г, добав­ляют 10 капель летучей жидкости на 1, 0 г вещества. При этом наблюдается частичное растворение с последующей рекристал­лизацией, но в большей мере жидкость, проникая в микротре­щины кристаллов и оказывая расклинивающее действие, обеспе­чивает измельчение. После испарения жидкости образуется мел­кодисперсный порошок. Уменьшение количества вспомогатель­ной жидкости в этом случае обусловлено также и тем, что камфо­ра, ментол, тимол — летучие вещества и при увеличении време­ни испарения этанола могут в значительной степени теряться сами.

Другие ингредиенты прописи добавляют в раствор, не дожида­ясь полного испарения жидкости. При этом трудноизмельчаемые вещества постепенно рекристаллизируются из раствора в мелко­дисперсном состоянии, равномерно распределяются в массе по­рошка.

Ингредиенты добавляют в такой последовательности:

— вещества списка А (ядовитые и наркотические);

— вещества списка Б (наркотические, находящиеся на количе­ственном учете) и другие сильнодействующие;

— вещества несильнодействующие в порядке увеличения выпи­санной в прописи массы: М₁

Источник