Пенициллин состав способ получения

Методы получения антибиотиков на примере пенициллина

Рассмотрим наиболее характерные особенности промышленных методов получения антибиотиков на примере наиболее распространенного и хорошо освоенного медициной и промышленностью антибиотика – пенициллина.

Полусинтетический способ получения пенициллина

Большое значение в настоящее время имеет так называемый полусинтетический ( биологический + химический) способ получения аналогов природного пенициллина, обладающих целым рядом ценных свойств. Сложный процесс получения пенициллина состоит из двух основных этапов.

А.Процесс ферментации и получение ферментационной (культуральной) жидкости, где пенициллин находится в виде свободной кислоты. Кислоту получают в результате биосинтеза при развитии Penic. chrysodenum в специфических условиях его культивирования (при отсутствии предшественника в среде) или чаще путем ферментативного дезацилирования бензилпенициллина или феноксиметилпенициллина с участием пенициллинацилазы (пенициллинамидазы). Впервые на возможность получения 6-АПК в результате изменения условий культивирования гриба указал Каlo (1953). Это соединение позже было предложено получать из культурной жидкости Penic. chrysopenum, выращенного в среде без предшественника (Batchelorи др.1959).

Пенициллинацилаза осуществляет гидролиз бензилпенициллина с образованием 6-аминопенициллановой кислоты и фенилуксусной кислоты, соединенных в молекуле антибиотика карбоксиламидной связью.

Пенициллиназы (пенициллин-6-лактамаза) вызывают у бензил-пенициллина гидролитическое расщепление 6-лактамного кольца с образованием биологически неактивной бензилпенициллиновой кислоты.

Образование пенициллинацилазы широко распространено среди различных групп микроорганизмов. Все продуцирующие пенициллин грибы способны образовывать этот фермент. Пенициллинацилаза, выделенная из плесневых грибов, дрожжей и актиномицетов,обладает более высокой активностью по отношению к феноксиметил-, п-гептил- и п-актинопенициллинам; фермент же, полученный из бактерий и проактиномицетов, осуществляет гидролиз бензилпенициллина G более быстро, чем других пенициллинов. Пенициллиназа и пеницил-линацилаза могут одновременно продуцироваться различными видами микроорганизмов (E. Goli Nocardia, Acl. Lavendulae и другие). По данным изучения штаммов Е. Goli 79% оказались способными образовывать пенициллиназу, 72 -ацилазу, а 59% — продуцировали оба фермента одновременно, 6%-ов штаммов вообще не образовывали ферменты. Необходимо отметить, что 6-пенициллановая кислота практически лишена антибиотических свойств; ее биологическая активность составляет примерно одну двухтысячную активности бензилпенициллина.

Б. Выделение пенициллина из культуральной жидкости и его очистка. Экстрагирование и очистка пенициллина являются чрезвычайно ответственными и трудоемкими этапами его производства. Достаточно отметить, что несмотря на непрерывное совершенствование , при этих операциях все же обычно происходит потеря 30 -50 активного пенициллина , содержащегося в культуральной жидкости. Основные причины столь больших потерь  инактивация пенициллина за счет воздействия кислой среды, повышенной температуры, присутствия солей тяжелых металлов, а также неполнота экстракции.

В настоящий период наиболее широкое применение в медицинской практике находят полусинтетические пенициллины, полученные на основе 6-аминопенициллановой кислоты. Ее получение в широких масштабах осуществляется с помощью иммобилизованной пенициллинамидазы. Ферментативный метод гидролиза бензилпенициллина по сравнению с кислотным гидролизом имеет ряд преимуществ в выходе и чистоте основного продукта. 6-Аминопенициллановую кислоту подвергают химическому ацилированию и получают соответствующие аналоги пенициллина, обладающие иными свойствами по сравнению с природными пенициллинами. В результате удалось получить ряд ценных антибиотиков. В настоящее время пенициллин играет роль не столько химиотерапевтического препарата, сколько исходного материала для получения 6-аминопенициллановой кислоты и дальнейших превращений. Наиболее ценными с практической точки зрения полусинтетическими препаратами пенициллина следует считать ампициллин, оксацилин, клоксациллин, нафциллин и метициллин.

Все известные пенициллины подобно пенициллину G подавляют процесс синтеза клеточной стенки бактерий в чем и заключается их убийственная для бактерий роль.

Химический синтез пенициллина

После открытия свойств пенициллина были предприняты попытки осуществить химический синтез молекулы пенициллина.

В 1957 году Шихен с сотрудниками синтезировал синтетический пенициллин (феноксиметилпенициллин), но полученные таким путем препараты пенициллина практического значения не имели. Позднее, под руководством Шихена был получен новый синтетический пенициллин, эффективный даже против форм стафилококков, устойчивых к природному пенициллину по схеме:

Выход на последней стадии достаточно высокий и достигает 75%. Относительная простота с которой осуществляется этот синтез, естественно, повлекла за собой синтез ряда новых пенициллинов с различными ацилирующими и другими группами. Наиболее активным среди них оказался бензилсульфопенициллин.

Применение антибиотиков в с/х производстве, пищевой и консервной промышленности

Позднее, антибиотики нашли широкое применение не только в медицинской практике, но и в сельском хозяйстве, в пищевой и консервной промышленности, для консервирования дерева и изделий из него и многих других областях. Ниже, будут рассмотрены некоторые аспекты применения антибиотиков в иных, немедицинских, областях.

Антибиотики в растениеводстве

За последнее время проведено много исследований, посвященных использованию антибиотиков в борьбе с фитопатогенными организмами, наносящими ощутимый ущерб сельскому хозяйству.

Известно, что заболевания растений вызываются различными группами фитопатогенных микроорганизмов: вирусами, бактериями. грибами и др. Причем, поражение растений может происходить как в процессе вегетации их в полевых условиях, так и в закрытом грунте (в садах, теплицах, оранжереях). Источниками заражения растений фитопатогенными организмами может быть посевной материал (с наружной или внутренней инфекцией), растительные пожнивные остатки, а также посадочный материал (черенки, саженцы, клубни, корнеплоды) и сам субстрат или почва.

Выбор антибиотика для борьбы с определенным возбудителем заболевания и очагом его распространения, а также способ применения препарата в каждом отдельном случае могут быть различными. При этом основное внимание должно быть обращено не только на биологический эффект, но и на экономическую сторону вопроса, поскольку и назначение препарата и метод его применения должны быть экономически выгодными. Основные требования, предъявляемые к антибиотикам, используемым в борьбе с фитопатогенными организмами, сводятся к следующему:

 — антибиотик должен быть активным только против возбудителя заболевания: т .е. он должен обладать специфичностью биологического действия;

 -он должен легко проникать в ткани растений;

 -лечебные (рабочие) дозы должны быть безвредными для растения;

 — антибиотик на поверхности и внутри растения не должен быстро

инактивироваться, но попадая в почву, должен легко разлагаться;

 — антибиотик должен обладать антибиотическим действием и не инактивироваться внутри тканей растения.

При этом антибиотики, применяемые в сельском хозяйстве, из-за их низкой степени чистоты и большого количества примесей, ни в коем случае не должны использоваться в официальной медицинской практике .

В настоящее время для борьбы с фитопатогенными организмами в разных странах применяют антибиотические вещества или их сочетания. Так, стрептомицин применяют для борьбы с заболеваниями, вызывающими бактериальное увядание фасоли и сои, а также с рядом других заболеваний сельскохозяйственных растений. Гризеофульвин применяется в борьбе против заболеваний растений, вызываемых грибами, и прежде всего рода Bolrylis. Этот антибиотик активен в отношении возбудителей ржавчины, мучнистой росы. Трихотецин обладает способностью подавлять развитие ряда фитопатогенных организмов, в том числе Bolrylis cinerea, Helminlosporium. Однако он не проявляет закономерного защитного действия при вертициллезном вилте хлопчатника. Это связано с тем, что фитопатогенные грибы, устойчивые к действию трихотецина, образуют во многих случаях эндогенный фермент трихотециназу, инактивирующую антибиотик. Наиболее сильно таким свойством инактивировать трихотецин обладают грибы родов Tusarium, Asperyillus , Penicillium.

Бластицидин или S-антибиотик, продуцируемый микроорга-низмами рода Acl. Qriseochromoqenus (Taheuchi и др., 1958), подавляет рост многих других микроорганизмов в концентрации от 50 до 100 мкг/мл. Антибиотик оказался эффективным и в борьбе с распространенной в Японии опасной грибной болезнью риса перикуляриозом, вызываемой Piricularia orysae. В то же время, этот акнтибиотик оказался в определенной степени токсичным для человека. Вот почему в настоящее время бластицидин в борьбе с перикуляриозом заменен более эффективным и безвредным для человека антибиотиком касугамицином, продуцируемым Act. Kasuyaensis. Минимальная концентрация названного антибиотика для подавления гриба Piricilaria oryyae при pH окружающей среды ниже 6,0 составляет менее 1 мкг/мл; т. е. по сравнению с бластицидином, она ниже в 50 – 100 раз.

Полиоксины – группа антибиотиков, включающая девять компонентов. Эти антибиотики имеют своеобразное химическое строение и относятся к группе пептидилпиримидиннуклеозидных соединений. Полиоксины образуются культурой Act. Qacaoi и обладают высокой фунгицидной активностью. Эти антибиотики подавляют рост фитопатогенных грибов, относящихся к Alternaria, Qochliobalus. Pirqularia . Механизм действия полиоксинов основан на подавлении синтеза клеточной стенки чувствительных к их действию и вредных для растений вышеперечисленных грибов.

Валидомицин A образуется Act. hydroscopicus var. Limoneus. Антибиотик применяется в Японии для борьбы с заболеваниями риса, вызываемыми грибом Riyoctonia salani. Важно для экологии, что валидомицин легко разлагается почвенными микроорганизмами. Время его полураспада в почве составляет менее 4 часов.

Тетранастин А – антибиотик, образуемый Act. aureus, накапливается в мицелии продуцента. Тетранастин А обладает специфической активностью против паразитарных паучков и клещей плодовых деревьев. Он проявляет. вместе с тем очень слабую токсичность в отношении теплокровных животных.

К антибиотикам обладающим гербицидной активностью, относятся гербицидины А и В, образуемые Act sayanonensis. Эти антибиотики подавляют развитие возбудителя болезни риса Хanthomanas oryyae. Гербицидин А инактивирует прорастание семян риса и китайской капусты, обладает избирательной активностью против двудольных растений. Гербицидины А и В по химическому строению и гербицидной активности близки тойокамицину. Тойкамицин (сиромицин, наритерацин) образуется культурой Act Toyocaensis.

Источник

Пенициллин

Состав

Состав препаратов, которые относятся к антибиотикам группы пенициллинов, зависит от того, о каком именно лекарстве идет речь.

В настоящее время практикуется применение четырех групп:

• природные пенициллины;
• полусинтетические пенициллины;
• аминопенициллины, которые имеют расширенный спектр действия;
• пенициллины, обладающие широким антибактериальным спектром влияния.

Форма выпуска

Выпускаются препараты для инъекций, а также таблетки пенициллина.

Средство для инъекций производятся во флаконах из стекла, которые закрываются пробками из резины и металлическими колпачками. Во флаконах содержатся разные дозы пенициллина. Его растворяют перед введением.

Производятся также пенициллин-экмолиновые таблетки, предназначенные для рассасывания и для перорального приема. В таблетках для сосания содержат по 5000 ЕД пенициллина. В таблетках для приема перорально — 50000 ЕД.

В таблетках пенициллина с цитратом натрия может содержаться по 50000 и 100000 ЕД.

Фармакологическое действие

Пенициллин — это первое антимикробное средство, которое удалось получить, используя в качестве основы продукты жизнедеятельности микроорганизмов. История этого лекарства начинается в 1928 году, когда изобретатель антибиотика Александр Флеминг выделил его из штамма гриба вида Penicillium notatum. В главе, где описывается история открытия пенициллина, Википедия свидетельствует, что антибиотик был открыт случайно, после попадания в культуру бактерий из внешней среды плесневого гриба отмечалось его бактерицидное влияние. Позже была определена формула пенициллина, и то, как добыть пенициллин, начали изучать другие специалисты. Однако ответ на вопросы, в каком году изобрели это средство, и кто придумал антибиотик, однозначен.

О том, кто создал и усовершенствовал препараты, свидетельствует дальнейшее описание пенициллина в Википедии. В сороковые годы двадцатого века над процессом производства пенициллина в промышленности работали ученые в США и в Великобритании. Впервые применение этого антибактериального лекарства с целью терапии бактериальных инфекций произошло в 1941 году. А в 1945 году за изобретение пенициллина Нобелевскую премию получил его создатель Флеминг (тот, кто изобрел пенициллин), а также ученые, трудившиеся над его дальнейшим совершенствованием, — Флори и Чейн.

Говоря о том, кто открыл пенициллин в России, следует отметить, что первые образцы антибиотика были получены в Советском Союзе в 1942 году микробиологами Балезиной и Ермольевой. Далее в стране началось промышленное производство антибиотика. В конце пятидесятых годов появились синтетические пенициллины.

Когда изобрели это лекарство, на протяжении длительного времени оно оставалось основным антибиотиком, применяющимся клинически во всем мире. И даже после того, как были изобретены другие антибиотики без пенициллина, этот антибиотик остался важным препаратом для терапии инфекционных болезней. Существует утверждение о том, что лекарство получают с помощью шляпочных грибов, но на сегодняшний день есть разные методы его производства. В настоящее время широко применяются так называемые защищенные пенициллины.

Химический состав пенициллина свидетельствует о том, что средство является кислотой, из которой впоследствии получают разные соли. К пенициллиновым антибиотикам относятся Феноксиметилпенициллин (пенициллин V), Бензилпенициллин (пенициллин G) и др. Классификация пенициллинов предполагает их разделение на природные и полусинтетические.

Биосинтетические пенициллины обеспечивают в бактерицидное, и бактериостатическое влияние, ингибируя синтез стенки клеток микроорганизмов. Они действуют на некоторые грамположительные бактерии (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheria), на некоторые грамотрицательные бактерии (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), на анаэробные спорообразующие палочки (Spirochaetaceae Actinomyces spp.) и др.

Наиболее активным из препаратов пенициллина является Бензилпенициллин. Устойчивость к влиянию Бензилпенициллина демонстрируют штаммы Staphylococcus spp., которые вырабатывают пенициллиназу.

Пенициллин не является эффективным средством по отношению к бактериям кишечно-тифозно-дизентерийной группы, возбудителей туляремии, бруцеллеза, чумы, холеры, а также коклюшных, туберкулезных, фридлендеровских, синегнойных палочек и вирусов, риккетсий, грибков, простейших.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Самым эффективным методом является введение внутримышечно. После такого применения активный компонент очень быстро попадает в кровь пациента. Наибольшая концентрация средства наблюдается спустя 30-60 минут после применения. После однократного введения определяются только его следовые концентрации.

Быстро определяется в мышцах, раневом экссудате, в полостях суставов, в мышцах.

В спинномозговой жидкости наблюдается его небольшое количество. Незначительное количество также попадет в плевральные полости и брюшную полость, поэтому при необходимости требуется непосредственное местное действие лекарства.

Проникает к плоду сквозь плаценту. Выделяется из организма через почки, так выводится около 50% средства. Также его часть выводится с желчью.

Если пациент принимает пенициллин в таблетках, ему нужно учесть, что при пероральном приеме антибиотик всасывается плохо, причем его часть разрушается под воздействием желудочного сока и бета-лактамазы, которую вырабатывает микрофлора кишечника.

Показания к применению

Антибиотики группы пенициллина, названия которых подскажет непосредственно лечащий врач, применяются с целью лечения болезней, спровоцированных микроорганизмами, чувствительными к пенициллину:

• пневмония (крупозная и очаговая);
• эмпиема плевры;
• септический эндокардит в острой и подорстрой форме;
• сепсис;
• пиемия;
• септицемия;
• остеомиелитв острой и хронической форме;
• менингит;
• инфекционные болезни желчных и мочевыводящих путей;
• гнойные инфекционные болезни кожи, слизистых, мягких тканей;
• ангина;
• скарлатина;
• рожа;
• сибирская язва;
• актиномикоз;
• дифтерия;
• гинекологические гнойно-воспалительные болезни;
• ЛОР-заболевания;
• болезни глаз;
• гонорея, сифилис, бленнорея.

Противопоказания

Таблетки и инъекции не применяют в таких случаях:

• при высокой чувствительности к этому антибиотику;
• при крапивнице, поллинозе, бронхиальной астме и других аллергических проявлениях;
• при проявлении у больных высокой чувствительности к сульфаниламидам, антибиотикам, а также к другим лекарствам.

Побочные действия

В процессе применения пациент должен понимать, что такое пенициллин, и какие побочные явления он может спровоцировать. В процессе лечения иногда проявляются симптомы аллергии. Как правило, такие проявления связаны с сенсибилизацией организма вследствие более раннего применения этих препаратов. Также аллергия может возникнуть вследствие продолжительного использования лекарства. При первом применении лекарства аллергия наблюдается реже. Существует вероятность сенсибилизации организма плода в период беременности, если женщина принимает пенициллин.

Также во время курса лечения могут развиваться следующие побочные действия:

• Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота.
• Центральная нервная система: нейротоксические реакции, признаки менингизма, кома, судороги.
• Аллергия: крапивница, повышение температуры, сыпь на слизистых и на коже, эозинофилия, отек. Зафиксированы случаи анафилактического шокаи летальный исход. При таких проявлениях нужно немедленно ввести Адреналин внутривенно.
• Проявления, связанные с химиотерапевтическим влиянием: кандидозполости рта, кандидоз влагалища.

Инструкция по применению пенициллина (Способ и дозировка)

Антимикробное действие отмечается при местном и при резорбтивном действии пенициллина.

Инструкция по применению пенициллина в уколах

Вводить средство можно подкожно, внутримышечно, внутривенно. Также препарат вводят в спинномозговой канал. Чтобы терапия была максимально эффективной, нужно рассчитывать дозу так, чтобы в 1 мл крови было 0,1–0,3 ЕД пенициллина. Поэтому препарат вводят каждые 3-4 часа.

Для лечения пневмонии, сифилиса, цереброспинального менингита и др. специальную схему назначает врач.

Инструкция по применению пенициллина в таблетках

Дозировка таблеток пенициллина зависит от заболевания и от той схемы лечения, которую назначает лечащий врач. Как правило, пациентам назначают по 250-500 мг, препарат нужно принимать через каждых 8 час. При необходимости дозу увеличивают до 750 мг. Принимать таблетки рекомендуется за полчаса до приема пищи или через два часа после еды. Продолжительность лечения зависит от болезни.

Передозировка

Следует учитывать, что при приеме больших доз пенициллина может произойти передозировка, от чего могут возникнуть неприятные симптомы в виде тошноты, рвоты, диареи. Но это состояние не является опасным для жизни.

При внутривенном введении калиевой соли у пациентов, страдающих почечной недостаточностью, может развиваться гиперкалиемия.

При введении больших доз средства внутрижелудочково или внутривенно могут проявляться эпилептические припадки. Но такой симптом проявляется у взрослых пациентов только после введения не меньше 50 млн. ед. лекарства. В таком случае больному назначают прием барбитуратов или бензодиазепинов.

Взаимодействие

При одновременном приеме с Пробенецидом понижается канальцевая секреция бензилпенициллина, что ведет к повышению его концентрации в плазме и увеличению периода полувыведения.

Если практикуется совместное применение с тетрациклином, бактерицидное действие бензилпенициллина снижается.

Не допускается разведение в одном шприце или в одной системе для инфузии пенициллина и аминогликозидов, так как эти средства являются несовместимыми физико-химически.

Если прием больших доз бензилпенициллина калиевой соли сочетается с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками либо ингибиторами АПФ, отмечается увеличенный риск гиперкалиемии.

При одновременном приеме пенициллинов, демонстрирующих активность по отношению к синегнойной палочке, с антиагрегантами и антикоагулянтами следует соблюдать осторожность, так как существует риск повышенной кровоточивости.

Не рекомендуется принимать одновременно с тромболитиками.

Сульфаниламиды ослабляют бактерицидное действие антибиотика.

При одновременном приеме Холестирамина и пенициллинов снижается биодоступность последних.

При приеме пероральных пенициллинов одновременно с пероральными контрацептивами эффективность последних может снижаться ввиду нарушения процесса энтерогепатической циркуляции эстрогенов.

При приеме антибиотика может замедляться процесс выведения метотрексата из организма ввиду ингибирования его канальцевой секреции.

Условия продажи

Препараты реализуются по рецепту, врач выписывает пациенту рецепт на латинском.

Условия хранения

Хранить нужно при температуре не больше 25 градусов, в сухом месте.

Срок годности

Срок годности пенициллина — 5 лет.

Особые указания

Перед тем, как применять пенициллин, важно провести пробы и определить чувствительность к антибиотику.

Осторожно назначают лекарство людям, у которых нарушена функция почек, а также пациентам с острой сердечной недостаточностью, людям, которые имею склонность к аллергическим проявлениям или выраженную чувствительность к цефалоспоринам.

Если спустя 3-5 дней после начала лечения улучшения состояния пациента не отмечается, важно обратиться к врачу, который назначит другие антибиотики или комбинированное лечение.

Так как в процессе приема антибиотиков существует высокая вероятность проявления грибковой суперинфекции, важно принимать противогрибковые средства в процессе лечения. Также важно учесть, что при применении субтерапевтических доз лекарства или при незавершенном курсе терапии возможно появление резистентных штаммов возбудителей.

При приеме препарата внутрь нужно запивать его большим количеством жидкости. Важно четко следовать инструкции, как разводить средство.

В процессе лечения пенициллинами необходимо очень точно следовать назначенной схеме лечения и не пропускать прием доз. Если прием был пропущен, дозу нужно принять как можно скорее. Нельзя прерывать курс лечения.

Так как лекарство с истекшим сроком хранения может быть токсичным, принимать его нельзя.

Источник