Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану
Лекция №1
Общая фармакология.
Фармакология (pharmacon + logos- наука о лекарствах) – наука о воздействии лекарственных веществ на живой организм.
Общая – изучает общие закономерности действия лекарствнных веществ в организме;
Частная фармакология – конкретные группы и отдельные препараты;
Достижения отечественной фармакологии.
· 1581г. – первая аптека в Москве
· Реформы Петра I
· 1778г. – первая государственная фармакопея на латинском языке
· 1783г. – 1 отечественное руководство по лекарствоведению (проф.Максимович – Амбодик)
Конец 18 – начало 19 века
· Научная фармакология. Нелюбин А.П, Бухгейм Р.(первая отечественная лаборатория), Забелин О.В., Догель И.М.
Физиологи и клиницисты как фармакологи.
И.М.Сеченов (1829-1903) – нейротропные средства
И.П.Павлов (1849-1936) – ВНД. Действие бромидов и кофеина на организм. Психофармакология.
А.М.Филомафитский +Н.И.Пирогов – наркозные средства 1847г.
С.П.Боткин – кардиотропные средства
Основополжник отечесвтенной фармакологии.
Ученики: С.В.Аничков, В.В.Закусов
Другие достижения.
Л.В.Соболев (1876-1919)– принципы получения инсулина.
З.В.Ермольева (1898-1974) – химиотерапия инфекций
1942 – 1 отечественный пенициллин
Общая фармакология.
1. Фармакокинетика (kineo – двигать) – что происходит с лекарством в организме, как оно всасывается, трансформируется, как выводится. Всасывание, распределение, депонирование, метаболизм (биотрансформация), выведение.
2. Фармакодинамика – dynamis (сила) – фармакологические эффекты, механизмы, локализация и виды действия.
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику.
· Порядок назначения лекарств
Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану.
1. Пассивная диффузия – по градиенту концентрации, от большей к меньшей. Молекулы электронейтральные, без затрата энергии. Н-Р: дигитоксин. Липофильные неполярные вещества.
2. Облегченная диффузия – по градиенты концентрации, но приучастии специфических транспортных систем. Гидрофильные полярные сосединения. Н-р: глюкоза.
3. Фильтрация – низкомолекулярные гидрофильные молекулы через поры клеточных мембран.
4. Активный транспорт – с помощью специфических переносчиков, с затратой энергии, и не зависит от градиента концентрации. Н-р: АК, железо, водорастворимые витамины. Характеризуется избирательностью и насыщаемостью.
5. Пиноцитоз (pino-пью) – инвагинация мембраны с образованием вакуоли. Так всасываются высокомолекулярные полимеры, полипептиды, витамин В12.
Всасывание (лат.absorbeo).
1. Пути введения:
· Скорость ВС и наступления эффекта
· Длительность действия препарата
· Степень ВС и выраженность эффекта
2. Физико-хиических свойств вещества.
Хорошо всасываются неполярные липофильные неионизированные соединения.
· Растворимости в воде
3. Лекарственной формы
5. Состава содержимого ЖКТ. Н-р: всасывание жирорастворимых веществ усиливает жирная пища. Молочная пища и тетрациклин несовместимы.
· Слабокислые соединения – в желудке (неионизирован).
· Слабые основания – в кишечнике (аспирин, анальгин).
Пути введения:
· Энтеральные – через ЖКТ.
Перорально (per os), частичное разрушение HCI желудка или пищеварительными ферментами.
Сублингвально (под язык). Н-р: нитроглицерин, 0,0005. Быстро – хорошее кровоснабжение. В кровоток попадает минуя печень. Площадь всасывания мала – только высокоактивные вещества в небольших дозах. Не разрушаются HCI желудка.
Ректально (per rectum), на 50% минует печеночный барьер.
· Парентеральные – минуя ЖКТ. Подкожно, внутримышечно, внутривенно, ингаляционно (н-р:бирадуал), интраназально, трансдермально (ТТС. Н-р: пластырь с нитроглицерином).
o попадание ЛВ в печень (их биотрансформация, выделение с желчью) после всасывания из тонкого кишечника в воротную вену.
o Системный кровоток (только часть введенного вещества).
Биодоступность – количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству.
После 60% — высокая биодоступность.
От 30-40 % — средняя.
Менее 30% — низкая.
Распределение веществ в организме.
§ Связи с белками крови
§ От кровоснабжения органа.
1. Сердце, печень, почки – хорошее.
2. Жировая ткань, мышечная, костная – депо.
Биологические барьеры.
Гематоэнцефалический (ГЭБ) – биологические мембраны, отделяющие ткань мозга и СМЖ от крови (эндотелиальные клетки стенки капилляров). Лучше – неполярные липофильные, при нарушении целостности – полярные. Н-р: цефалоспорины 3 поколения – цефатоксим, цефтреаксом, димедрол, изониазид.
Плацентарный барьер – разделение кровообращения матери и плода. Проницаемость повышается с 32-35 недель беременности. М 1000-нет! ЛВ почти не биотрансформируются в организме плода (учитывать период времени до родов!). Проницаемость повышается при токсикозе, гипоксии, кровотечении, различных эндокринных расстройствах.
Отрицательное влияние ЛВ на эмбрион и плод:
· Тератогенность – нарушение органогенеза (пороки развития конечностей, ЦНС, сердца). Препараты: фенобарбитал, дифенин, метотрексат, андрогены, пероральные контрацептивы.
· Эмбриотоксичность – повреждение неимплантированной бластоцисты (до 12 недель). Препараты: барбитураты, салицилаты, СА, фуросемид, эстрогены, никотин.
· Фетотоксическое действие – отрицательное влияние после 12 недель и на зрелый плод. Н-р: индометацин – нестероидное противовоспалительное средство – преждевременное закрытие артериального протока; Анаприлин – влияет на ритм сердца – пожжет повлиять вплоть до остановки сердца плода;
Лекция №2
Продолжение
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.
В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.
Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.
Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.
1. Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).
«Летальный синтез» — образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).
2. Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).
Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.
Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.
Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.
3. Выведение (экскреция):
· ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.
· С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка — угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.
Элиминация – биотрансформация и экскреция.
Количественных характеристики процессов элиминации:
· Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.
· Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.
· Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).
Фармакодинамика
Зависимость действия ЛВ от химической структуры
Третичный азот – третичные аммониевые соединения – у них свободные валентности отсутствуют, вещество не диссоциирует, хорошо проникает через клеточные мембраны или барьеры. Отлично для ЦНС.
Четвертичные – пятивалентный азот – легко диссоциирует, плохо растворимы в липидах, поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Применяют для периферического действия.
Изменения в деятельности органов, систем организма, которое вызывает данное вещество.
Эффекты: основные (желательные) и побочные.
Побочные эффекты возникают также как и желательные, при обычных дозах. Возникают в результате слабой избирательности действия.
Виды действия ЛВ
· Местное – действие вещества на месте его нанесения (капли в уши, нос, мази). Предусматривает минимум всасывания в кровь. Например: к местным анестетикам добавляют адреналин, чтобы меньше всасывалосьв кровь, т.е меньший побочный эффект.
· Общее (резорбтивное) – действие после всасывания в кровь(таблетки).
· Рефлекторное – действует на рецепторы, изменяет функцию органа (Валидол, под язык, раздражает холодовые рецепторы, рефлекторно сосуды суживаются).
· Прямое – это результат непосредственного влияния на тот орган, функцию которого он изменяет. Например: сердечные кликозиды (Дигитоксин, Дигоксин).
· Непрямое (косвенное) – например применение сердечных гликозидов привело к повышению диуреза. Через кардиотоническое действие на сердце.
· Избирательное (селективное) – способствует минимализации побочных эффектов, воздействие на определенный субстрат. Например: В1-АБ Метопролол, действует только на бета-рецепторы.
· Неизбирательное – например: В1В2 – АБ Анаприлин – вызывает бронхоспазм.
· Обратимое – вещества могут связывать и не связывать. Например: АХЭ (Прозерин – при миостении, под кожу или в вену) необратимо связывает холинэстеразу.
· Необратимое – например: АХЭ АРМИН – только для местного применения в глазных каплях, внутриваенно нельзя, т.к очень сильно токсичен.
Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты.
1. Специфические рецепторы – макромолекулярные структуры клеточных мембран, избирательно чувствительные к определенным эндогенным химическим соединениям (медиаторам). Например: холинорецепторы, медиатор – ацетилхолин.
Препараты: агонисты – повышают активность рецепторов (морфин – агонист опиатных рецепторов); антагонисты – снижают действие (Налоксон – антагонист опиатных рецепторов).
Аффинитет (affinis – родственный) – сродство вещества с рецептором (есть у агонистов и антагонистов).
Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать эффект (есть только у агонистов).
2. Ферменты (связывать какие-либо ферменты);
3. Ионные каналы;
4. Транспортные системы;
Изменение количества и функциональной активности рецепторов
· Понижается – при длительном использовании агонистов (толерантность).
· Повышается – при воздейтсвии препарата антагониста (синдром отмены). Например: анаприлин, клофилин.
Промежуточные звенья, связывающие рецептор с эффектором.
· G-белки. Бывают У, И, С.
· Группа ферментов (АЦ — аденилатциклазы, ФЛ C – фосфолипазы С, ГЦ).
· Вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, СА2+).
2. Ионные каналы
· Понижает Na каналов – Дифенин, Новокаин
· Пониж. Ca каналов – Верапамил
· Пониж. К каналов – Амиодарон, Орнид
· Повыш К каналов – Миноксидил
· Блок ЦОГ (циклооксигеназа) – НПВС
· Ингибитор АПФ (Энап – снижает АД)
4. Транспортные системы
· ИПП (ингибиторы протонной помпы) а слизистой желудка (Омепразол)
Доза – количество вещества, определяемое в граммах.
· Терапевтические: минимальные, средние, высшие.
· Токсические – вызывают отравление;
· Летальные – вызывают смерть;
· Ударные – насыщающие (сульфаниламиды);
· Поддерживающие – с учетом коэффициента элиминации;
Широта терапевтического действия (терапевтический диапазон, коридор безопасности) –
Диапазон доз от минимальной до высшей терапевтической. Особых проблем от количества дозы не ожидается. Чем шире диапазон – тем безопаснее лекарство, чем уже, тем опаснее.
Показатель – терапевтический индекс.
· LD50 – гибель животных в 50% наблюдений
· ED50 – доза вызывает эффект у 50% животных
До 10 – низкий индекс. Например: Дигоксин, Финидин, Карбамозипин.
Зависимость действия ЛВ от дозы
· Противовоспалительное действие 2,0-4,0 г/сут (Парацетамол, Аспирин)
· Антиагрегантное действие 0,1 г/сут (Аспирин Кардио)
Явления, возникающие при повторном назначении
ü Привыкание (толерантность) – ослабление действия ряда веществ при повторном применении (нитроглицерин, анальгетики, гипотензивные, слабительные). Либо увеличивать дозу, менять, либо терпеть.
Тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества (Беротек – бронхорасширяющий).
ü Зависимость – непреодолимое стремление к повторному приему вещества. С целью достижения эйфории, или обстиненции. Бывает: психическая (кокаин (местный анестетик), LSD25, гашиш, марихуана, анаша, экстези), и физические (героин, морфин).
Лекция №3
Общая фармакология. Продолжение
Кумуляция (от лат Увеличение, скопление).
ü Материальная – накопление вещества в организме. Ей подвергаются порфирины, т.к хорошо связываются с белками. Например: фенобарбитал.
ü Функциональная – «накопление» эффекта. Например: этиловый спирт – белая горячка; антидепрессанты – имизин, амидаптирин.
Сенсибилизация – повышение чувствительности организма к ЛВ при повторном применении. Например: пенициллины, если повторно назначить (АГ+АТ), то аллергическая реакция.
Идиосинкразия – атипичная реакция на вещества, генетически детерминирована, предсказать невозможно, вариант индивидуальной чувствительности, и реакция может возникнуть при первом применении, может даже быть анафилактический шок. Недостаток глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах – гемолиз, недостаток бутилилхолинэстеразы (при применении дитилина, вплоть до коллапса) . Нарпимер: Нитрофураны, хинолоны, даже аспирин.
Синергизм – увеличение эффекта при совместном применении веществ.
Ø Суммированный (1+1=2) – аддитивное действие – простое суммирование эффектов веществ. Например: 2 наркозных средства – в сумме эффект выше.
Ø Потенцированный (1+1=3) – усиленный синергизм – усиление действия одного вещества другим. Например: одно наркозное средство + транквилизатор = снижение дозы каждого, т.е предотвращается передозировка.
Антагонизм – ослабление действия веществ при совместном применении, т.е противоположное действие лекарств. Широко используется для лечения лекарственных отравлений.
1. Физический – активированный уголь, адсорбция крупномолекулярных токсинов.
2. Химический – неактивное соединение, которые выводятся из организма – антидоты (противоядия):
Йод – натрия тиосульфат
Гепарин – Протамина сульфат
· Физиологический – противоположное воздействие препаратов в организме на определенный функции:
1. Прямой – противоположные эффекты, но 1 система, 1 рецептор, точка приложения. Например: Ацеклидин М-ХМ (повышает тонус),а атропин М-ХБ (снижает тонус) – кишечник.
Конкурентный – сходство и химической структуры. И конкуренция за связь с рецепторов. Например: морфин – налоксон.
2. Непрямой (функциональный) – противоположные эффекты, разные системы, рецепторы, точки приложения, разные эффекты на один и тот же орган. Например: Ацеклидин М-ХМ (стимулирует) – Папаверин (прямое миотропное действие), действую на гладкие мышцы; Морфин – Атропин М-ХБ.
Частная фармакология.
Вещества медиаторного действия (вегетотропные средства)
Вегетативная (автономная) нс – не зависит от сознания – иннервирует внутренние органы, железы. Например: если стыдно, то краснеешь.
Соматическая (анимальная) нс – контролируется сознанием – способствует движению, сохранению позы, дыханию.
Отличие внс от снс: вегетативные волокна тонкие, не покрыты оболочкой, прерываются ганглиями, скорость проведения низкая, реакции диффузны и не деффиренцированы. Соматическое волокно покрыто миелиновой оболочкой, не прерываются в ганглиях, скорость проведения импульсов высокая, реакции строго дифференцированы.
Выход симпатических – нейроны боковых рогов торако-люмбального отдела. А парасимпатические выходят из ядер ЦНС кранио-сакрального отдела.
Симпатическая НС – ганглии вблизи места выхода из ЦНС. Обеспечивает эрготропное состояние.
Парасимпатическая НС – ганглии вблизи иннервируемого органа или интрамурально. Обеспечивает трофотропное состояние – это состояние покоя, восстановления и обновления запасов клетки, структурных основ.
Источник
