Оптимальные способы введения лекарственных средств при обструкции

Местное введение лекарственных препаратов при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей

При лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей местному введению лекарственных препаратов придается большое значение. Дело в том, что препараты, во-первых, воздействуют непосредственно на очаг воспаления, во-вторых, создается оптимальна

При лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей местному введению лекарственных препаратов придается большое значение. Дело в том, что препараты, во-первых, воздействуют непосредственно на очаг воспаления, во-вторых, создается оптимальная концентрация необходимого лекарственного средства в очаге воспаления и, в-третьих, отсутствует системное поражение.

Необходимо учитывать, что высокая эффективность местного лечения зависит от широты спектра антибактериальной активности используемого препарата. При этом должен отсутствовать риск прямой или перекрестной резистенции и побочных реакций организма на данное лекарство.

В тех случаях, когда речь идет об общем инфекционном заболевании, местное лечение не должно исключать проведение комплексных процедур.

На слизистую оболочку верхних дыхательных путей прекрасно воздействуют различные лекарственные препараты, которые, кроме того, после всасывания в кровь действуют на весь организм. Также при использовании порошков, капель, растворов и ингаляций необходимо помнить, что слизистая оболочка имеет богатейший рецепторный аппарат, и его раздражение оказывает влияние как на организм в целом, так и на отдельные его органы.

Выбор лекарственного препарата и способ его местного введения зависят от того, по какой причине и на какой именно отдел верхних дыхательных путей необходимо оказать лечебное воздействие. Например, вдувание порошка обычно производят на определенный участок слизистой полости носа или ротоглотки.

Местное воздействие лекарственного препарата на слизистую оболочку полости носа не должно подавлять ее физиологические функции (выделительную, мукоциллиарный клиренс) и раздражать слизистую. Чтобы этого избежать, необходимо контролировать концентрацию препарата и его дозировки.

Воздействие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей различными лекарственными препаратами призвано уничтожить (нейтрализовать) патогенную флору, попавшую в верхние дыхательные пути, восстановить двигательную функцию мерцательного эпителия, восстановить или, наоборот, подавить выделительную функцию железистых клеток слизистой оболочки, ликвидировать отек слизистой оболочки, а самое главное — восстановить нормальное функционирование слизистой оболочки верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать длительность действия препарата на слизистую оболочку верхних дыхательных путей и частоту его использования.

Исходя из этого, необходимо подбирать лекарственные препараты таким образом, чтобы они нормализовали одни функции и не оказывали отрицательного влияния на другие.

Поэтому нужно учитывать, что порошок обычно «сушит» слизистую оболочку полости носа, блокирует серозные клетки и подавляет двигательную функцию мерцательного эпителия.

Промывание полости носа лекарственными растворами очищает слизистую оболочку полости носа от образовавшихся на ней гнойных корочек и тем самым создает условия для лучшего всасывания оболочкой лекарственных веществ.

Используя капли для носа, следует учитывать, что препарат эффективен только тогда, когда действует на большой участок оболочки полости носа. Этого можно достигнуть только при наклоне головы сначала в одну, а затем в другую сторону, а не при запрокидывании головы назад, когда капли стекают по нижнему носовому ходу в носоглотку.

Капли могут быть водорастворимыми или масляными. Самой природой слизистая оболочка носа не предназначена для воздействия на нее каплями и порошками. Более физиологичным является использование аэрозолей во время ингаляции.

Эффективность применения ингаляционной терапии не вызывает никакого сомнения. Она оказывает непосредственное воздействие лекарственными веществами на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. При всасывании слизистой оболочкой лекарственных веществ во время ингаляции оказывается воздействие на весь организм. Ингаляции проводятся для того, чтобы воздействовать на саму оболочку верхних дыхательных путей, ввести в организм (кровь) лекарственные вещества через слизистую оболочку дыхательных путей.

Для достижения этих целей сами ингаляторы должны быть, во-первых, такими, чтобы ингалируемое лекарственное вещество попадало именно в те отделы дыхательных путей, на которые необходимо оказать воздействие (полость носа, околоносовые пазухи, глотка, гортань, трахея, бронхи, альвеолы). Во-вторых, необходимо, чтобы лекарство повлияло непосредственно на слизистую оболочку дыхательных путей (увлажняло ее, улучшало функцию мерцательного эпителия и очищало слизистую оболочку от пылевых частиц, сухих корочек, слизи, устраняло или хотя бы уменьшало отек слизистой оболочки, устраняло ее воспаление и т. д.).

В-третьих, лекарственный препарат через слизистую оболочку дыхательных путей и через альвеолы должен проникать непосредственно в кровь и оказывать общий лечебный эффект на организм.

При этом ингалируемое лекарственное вещество должно быть в виде аэрозоля. Чем меньше будут аэрозольные частицы лекарственного вещества, тем глубже они проникнут в дыхательные пути и тем больший оздоровительный эффект окажут (табл.).

Таблица. Величина аэрозольных частиц, оседающих в различных отделах дыхательных путей

Получить такие мельчайшие частицы можно при воздействии высокочастотным ультразвуковым генератором на водорастворимые лекарственные вещества.

Учитывая все вышесказанное, прибор, ингалирующий лекарственные вещества, должен быть универсальным. Добиться этого довольно сложно. Решением могут стать ультразвуковой и компрессорный ингаляторы. Они позволяют нам воздействовать на необходимый отдел дыхательных путей, а также использовать различные препараты для лечения (воздействуя только на слизистую оболочку или на весь организм через кровь).

Эти приборы предназначены для индивидуального пользования. Они могут применяться не только в больнице, но и дома, а также в дорожных условиях, так как работают в том числе и от аккумулятора автомобиля.

Подобные ингаляторы удобны в использовании, потому что не требуют специального обучения и посторонней помощи при проведении ингаляции. Еще одно преимущество этих ингаляторов в том, что они позволяют экономно, дозировано расходовать лекарственные препараты.

Непосредственно в оториноларингологии при лечении заболеваний носа и околоносовых пазух (риниты, синуситы) используются индивидуальные ингаляторы. Для этого применяется насадка к ингалятору для носа. Вдох осуществляется через нос. Аэрозольные частицы лекарственного вещества при этом вступают в контакт не только со слизистой оболочкой полости носа, но и через функционирующие естественные отверстия проникают в околоносовые пазухи (верхнечелюстные, лобные и клиновидные) и также воздействуют на слизистую оболочку указанных пазух.

Для воздействия на слизистую оболочку ротоглотки (при фарингитах, тонзиллитах), гортани (при ларингитах) вдыхание аэрозолей осуществляется через загубник.

Когда необходимо воздействовать на слизистую оболочку полости носа и ротоглотки одновременно, используется специальная маска.

При проведении ингаляции каждый оториноларинголог должен четко представлять себе цель, которую он преследует, проводя данное лечение. Воздействует ли он только на слизистую оболочку дыхательных путей (смягчение слизистой оболочки, улучшение отхождения слизи, улучшение функции мерцательного эпителия, снятие воспалительного отека) или вводит в кровь через слизистую оболочку дыхательных путей различные лекарственные препараты. В зависимости от целей, это могут быть ингаляции со щелочными растворами, масляными растворами, растворами лекарственных трав, антибиотиков, антибактериальных препаратов, протеолитических ферментов, муколитиков, кровоостанавливающих средств.

В США, Великобритании, Франции, Германии, Индии препараты на растительной основе применяются чаще, чем лекарственные средства на химической основе. В этих странах крупные фармацевтические фирмы выращивают лекарственные травы в экологически чистых зонах, собирают их в определенное время года и суток, перерабатывают их специальным способом. Самые популярные и эффективные препараты этих фирм теперь можно купить и в российских аптеках.

Препараты на растительной основе являются прекрасной альтернативой синтетическим лекарственным препаратам, которые способны вызывать побочные действия.

Очевидно, что во время ингаляций лекарственными препаратами предпочтение должно отдаваться препаратам на растительной основе. Среди них следует выделить эфирные масла, которые обладают ярко выраженными антисептическими, антивирусными, бактерицидными и противовоспалительными свойствами. Они способны выводить из организма токсины. Среди множества эфирных масел, применяемых в медицине при лечении простудных заболеваний, наиболее часто используются мятное, эвкалиптовое, можжевеловое, пихтовое и гвоздичное масла.

Применение эфирных масел для ингаляций более эффективно, так как их мельчайшие частицы равномерно распределяются по всей слизистой оболочке дыхательных путей (полости носа, гортани, трахеи и бронхов), через естественные отверстия они также проникают в околоносовые пазухи (верхнечелюстные, лобные), оказывая там свое лечебное воздействие.

Необходимо учитывать, что вдыхаемые эфирные масла раздражают рецепторы обонятельного анализатора и, в зависимости от состава, могут влиять на самочувствие, настроение, работу сердечно-сосудистой системы.

Кроме того, следует иметь в виду, что эфирные масла можно использовать самостоятельно, без специального ингалятора, путем вдыхания их непосредственно из флакона или при нанесении нескольких капель масла на носовой платок.

Наиболее эффективно действует комбинация нескольких эфирных масел, обладающих различными взаимодополняющими свойствами, которые одновременно воздействуют на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, оказывая на нее бактерицидное и противовоспалительное действие, а через нервные рецепторы влияют на различные органы и системы организма.

Итак, при местном введении лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей предпочтение следует отдавать ингаляционной терапии (желательно с использованием ультразвуковых ингаляторов) и вдыханию ароматических эфирных масел.

Р. Г. Анютин, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва

Источник

Оптимальные способы введения лекарственных средств при обструкции

Казанская государственная медицинская академия

Бронхообструктивный синдром (БОС) — состояние, характеризующееся приступами экспираторной одышки вследствие отека слизистой бронхов, бронхоспазма и гиперсекреции бронхиальных желез. БОС может быть раз­ного происхождения: аллергического, инфекционного, гемодинамического и т.д. В этой главе речь пойдет только о первых двух вариантах. Следует отметить, что при аллергическом (атопическом) БОС преобладают бронхоспазм и отек; при инфекционном — отек и гиперкриния.

Морфо-функциональные особенности детей раннего возраста, способствующие развитию БОС: узость дыхательных путей, податливость хрящей и ригидность грудной клетки, меньшая эластичность легочной ткани, обильная васкуляризация, склонность к отеку и экссудации.

Принципы терапии острой бронхиальной обструкции у детей (Ю.Л. Мизерницкий с соавт.)

1. При любой обструкции дыхательных путей важно как можно более раннее начало лечения.

2. Адекватная регидратация и (при необходимости) кислородная поддержка

3. Бронхолитическая терапия наиболее оптимальна в ингаляциях через небулайзер (в качестве препарата первого выбора — беродуал, представляющий собой комбинацию бета2-агониста (Фенотерола гидробромида) и холиноблокатора (Ипратропия бромида). 1 мл раствора для ингаляций содержит 20 капель беродуала; в 1 капле 25 мкг фенотерола и 12,5 мкг ипратропия бромида. Необходимую дозу разводят в 2-4 мл физиологического раствора и ингалируют через небулайзер с неплотной маской. Разводить дистиллированной водой нельзя!

Дозы беродуала: Детям до 6 лет назначают на 1 ингаляцию: 0,5 мл (10 кап) или 2 кап/кг массы, но не более 10 кап. Детям 6-14 лет назначают на 1 ингаляцию 0,5-1,0 мл (10-20 кап). Интервал между ингаляциями 4-6 час. При отсутствии небулайзера возможно ингалировать беродуал через спейсер.

Купирование БОС на фоне рефрактерности к b ₂ -адреномиметикам: 2,4% раствор эуфиллина из расчета 1 мл на год жизни (но не более 10), при этом содержимое ампулы разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не в растворе глюкозы, так как замедляется биотрансформация ксантинов в печени, что приводит к их накоплению) и согревают до температуры тела, раствор вводится со скоростью 6-8 капель в минуту.

Лекарственные средства, применяемые при БО C , делят на группы:

— b _1,2 — адреномиметики: изопротеренол (изадрин) и b ₂ -адреномиметики: орципреналин (алупент, астмопент), сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек), тербуталин (бриканил), тулобутерол, кленбутерол (контраспазмин), сальметерол (серевент), формотерол;

— м-холинолитики: атропин, ипратропия бромид (атровент), тровентол, репратропия бромид, совентол;

— ксантины (теофиллин, аминофиллин — эуфиллин, дипрофиллин);

II. Препараты, устраняющие отек слизистой оболочки бронхов:

— стабилизаторы мембран тучных клеток для кальция: кромогликат натрия (интал, ломудал), недокромил натрия (тайлед), кетотифен (задитен, кетастма);

— триамцинолон (азмакорт), будесонид, флютиказон (фликсотид);

— ингаляционные препараты глюкокортикоидов: беклометазон (бекотид), флунисолид (ингакорт), конкурентные антагонисты гистамина.

— препараты, способствующие разжижению мокроты (муколитики): ацетилцистеин (мукомист, флуимуцин, ацетеин), бромгексин (бисольвон), амброксол (лазолван), пульмозим.

В данной главе средства этиотропной терапии (противоинфекционные, гипосенсибилизирующие и др.) рассмотрены не будут.

Фармакодинамика . Возбуждает все виды адренорецепторов, однако чувствительность b -адренорецепторов к нему выше, чем a -адренорецепторов. Поэтому существует возможность подобрать такие дозы ад­реналина, которые не влияют на a -адренорецепторы и, следовательно, не вызывают сужение сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов (повышения артериального давления, нарушения кровоснабжения тканей и органов) и предальвеолярных жомов (усугубление бронхиальной обструк­ции). Возбуждая b ₂ -адренорецепторы мышечных клеток брон­хиальной мускулатуры и соединительно-тканных мастоцитов (тучных клеток), адреналин активирует аденилатциклазу и тем самым способствует образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который увеличивает связывание свободного кальция. За счет этого адреналин препятствует сокращению мышечных клеток и выходу из мастоцитов гистамина и серотонина, вызывающих сокращение бронхиальной мускулатуры.

— дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела бронхов;

— усиление мукоцилиарного клиренса;

— повышение артериального давления;

— увеличение силы и частоты сердечных сокращений.

Фармакокинетика . Препарат вводят только парентерально, так как при приеме внутрь происходит его инактивация в стенке желудка и кишечника. П ричем, оптимальным парентеральным способом введения адреналина следует считать внутримышечный, так как в сосу­дах скелетных мышц преобладают b -адренорецепторы, сти­муляция которых приводит к расширению сосудов и улучше­нию его всасывания. При подкожной инъекции всасывание адреналина замедле­но из-за возбуждения a -адренорецепторов, приводящего к сильному местному сосудосуживающему действию. Внутриартериально и внутривенно препарат не вводят из-за опасности развития гангрены и аритмий. Бронхорасширяющий эффект при внутримышечном введении возникает через 3-7 мин и длится до 30-45 мин (иногда до 2 ч). Метаболиты обладают b -адренолитической активностью, что отчасти объясняет быстрое развитие привыкания (тахифилаксии) к адреналину. Экскреция осуществляется почками.

Взаимодействие . Синергоидной является комбинация адрена­лина с эуфиллином, эфедрином и глюкокортикоидами, но одно­временно происходит не просто суммация, а даже потенциро­вание их нежелательных эффектов. Нельзя (!) сочетать адреналин с сердечными гликозидами (повышается опасность интоксикации), средствами для нарко­за (возникновение аритмий), гипогликемизирующими средст­вами (действие последних ослабевает).

— тахикардия, нарушение кровоснабжения миокарда, сердеч­ная недостаточность;

— подъем давления в малом и большом кругах кровообращения;

— нарушение микроциркуляции в тканях и органах; гипергликемия (адреналин через стимуляцию b ₂ -адренорецепторов ингибирует высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы);

— задержка мочи (за счет стимуляции a -адренорецепторов и повышения тонуса сфинктера мочевого пузыря);

— “парадоксальный” эффект или синдром “ рикошета” — нарастание бронхиальной обструкции вплоть до астматического статуса (возникает как следствие образова­ния метаболитов, обладающих b -адренолитической активностью, и за счет спазма предальвеолярных жо­мов);

— синдром “замыкания легких” — результат расширения брон­хиальных сосудов, особенно малого калибра, и увеличение отека слизистой оболочки бронхов (у больного появляется тяжелая одышка);

— синдром “немого легкого” — заполнение мелких бронхов вязким секретом (транссудатом из плазмы крови);

Показания к применению . Адреналин главным образом назначают при анафилактичес­ком шоке. Препарат вводят при бронхоспазме, не купирующемся други­ми b -стимуляторами или эфедрином.

Форма выпуска и дозировка : 0,1% и 0,18% раствор адреналина в ампулах по 1 мл, детям в зависимости от возраста вводят из расчета 0,05 мл на год жизни в/м (не более 0,5).

Фармакодинамика . Препарат является непрямым стимулято­ром a — и b -адренорецепторов. Он способствует освобождению норадреналина из пресинаптических окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон, тормозит его обратный захват и повышает чувствительность всех видов адренорецепторов к норадреналину и адреналину. П ри частом повторном введении эфедрин приводит к раз­витию феномена тахифилаксии за счет истощения запасов норадреналина в пресинаптических окончаниях.

Фармакологические эффекты : см. адреналин. Сравнительно с адреналином эфедрин оказывает менее резкое, но значитель­но более продолжительное действие. Кроме того, у эфедрина есть специфическое стимулирующее влияние на ЦНС.

Фармакокинетика . Препарат назначают в виде инъекций, ингаляционно и внутрь после еды. Эффект наступает через 40-60 мин (при внутримышечном введении — до 4 ч). Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе и в мозг.

Взаимодействие . При одновременном введении эфедрина с адреналином увеличиваются длительность бронхолитического действия. При совместном назначении ингибиторами моноаминоксидаз ( ниаламидом и др.) возможно резкое увеличение артериального давления; b -адреноблокаторами — уменьше­ние бронхолитического действия; a — адреноблокаторами — уменьшение прессорного эффекта. Эфедрин проявляет антагонизм к наркотическим, анальгезирующим и другим средствам, угнетающим центральную нерв­ную систему.

Нежелательные эффекты : см. адреналин. Эфедрин, обладая значительным влиянием на ЦНС, вызывает возбуждение, бес­покойство, бессонницу, тошноту, рвоту, тревогу, страх, напря­женность, усиление выраженности симптомов психических забо­леваний; у детей до 5 лет — парадоксальную сонливость. К препарату может развиться психическая и физическая зависи­мость.

Показания к применению : купирование и/или профилактика нетяжелых случаев бронхоспазма, сочетающихся преимущест­венно с симптомами набухания слизистой оболочки бронхов. При бронхиальной астме применяют эфедрин в сочетании с теофиллином, кальция глюконатом, димедролом, фенобарбита­лом, экстрактом красавки и другими средствами. Он является составной частью ряда готовых комбинированных лекарствен­ных препаратов: теофедрина, эфатина, солутана, бронхолитина и др.

Форма выпуска и дозировка : Эфедрин выпускается в виде хлористоводородной соли в порошке, таблетках по 0,002; 0,003; 0,01 и 0,025 г, в ампулах по 1 мл 5% раствора. Внутрь назначают в суточной дозе: до 1 года — 0,006-0,009 г; в 2-5 лет — 0,01-0,03 г; в 6-12 — 0,03-0,06 г; после 12 лет — 0,06-0,08 г. Суточную дозу дают в 3 приема. Для ингаляций используют 0,5-1% водный раствор эфедрина; продолжительность ингаляции — 5 минут, делают не более 4 ингаляций в сутки. Внутримышечно препарат вводят из расчета 0,1 мл 5% раствора на 1 год жизни ребенка (но не более 1 мл).

b _1,2 -адреномиметики: изадрин (изопротеренол), из-за способности стимулировать b _1,2 — адренорецепроры препарат может часто приводить к кардиостимуляции в такой же степени, как и к желаемой бронходилатации.

b ₂ -адреномиметики: орципреналин, сальбутамол, фенотерол, тербуталин, кленбутерол, сальметерол, формотерол.

Фармакодинамика . Препараты возбуждают b ₂ -адренорецепторы бронхиальной мускулатуры и тучных клеток (см. ад­реналин). Необходимо подчеркнуть, что селективные b ₂ -адреномиметики в высоких концентрациях тоже возбуждают b ₁ -адренорецепторы.

— дилатация гладкой мускулатуры дистального отдела брон­хов;

— усиление мукоцилиарного клиренса.

Фармакокинетика . Препараты вводят парентерально (под­кожно, внутримышечно, внутривенно), ингаляционно и назнача­ют внутрь. Они хорошо (70-80%) всасываются из желудочно-кишечного тракта, однако их биоусвоение из-за значительной пресистемной элиминации колеблется от 40% до 50%. При ингаляционном введении b ₂ -адреностимуляторы биотрансформируются также как при оральном приеме, так как сущест­венный процент (более 60%) “ингалированной” дозы проглатыва­ется. Биоусвоение препаратов со слизистой оболочки бронхов около 10%. Ин галированный b ₂ -адреномиметик у больного с бронхоспазмом при первом вдохе достигает лишь проксимальных отделов трахеобронхиального дерева и всасывается в кровоток яремной вены, далее поступает в правый желудочек сердца с последующей рециркуляцией в легкие (где он и биотрансформируется). При втором вдохе бронхоспазм менее выражен, поэтому препарат достигает дистальных отделов бронхов. При парентеральном введении препарат способен достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Этот фактор приобретает большую значимость при тяжелой степени бронхиальной обструкции, особенно со­провождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов. Эффект возникает через 3-5 мин при ингаляционном, через 20-30 мин при парентеральном способе их введения и через 1 ч (иногда 3 ч) при приеме внутрь. Эффект длится до 6-8 ч (у тулобутерола, кленбутерола, салъметерола и формотерола — до 12 ч, что дает возможность предупреждать утренние приступы бронхи­альной астмы. Экскреция их происходит в основ­ном с мочой в неизмененном и измененном виде. При ингляционном способе введения — важный путь выведения с помо­щью легких во время дыхания. Некоторые метаболиты препаратов данной группы обладают фармакологической активностью: b — стимулирующей или b -блокирующей, последняя отчасти объясняет возникновение тахифилаксии и синдрома “рикошета” (резкого усугубления бронхоспазма). Период полуэлиминации препаратов значительно различа­ется: например, для изопротеренола он составляет 2 мин; тулобутерола — 3 ч; тербуталина — 3-4 ч; сальбутамола — 5 ч; орципреналина — 6 ч; для фенотерола — 7 ч.

Взаимодействие и нежелательные эффекты — см. адреналин

Показания к применению . При умеренно выраженном бронхоспазме, а также для усиления эффекта эуфиллина, кромогликата натрия или глюкокортикоидов препараты назначают внутрь или чаще ингаля­ционно. Препараты пролонгированного действия (например, сальметерол, формотерол) применяют для предупреждения ноч­ных, приступов удушья и астмы физического напряжения.

При ингаляционном пути введения очень важна техника ингалирования, иначе практически весь препарат оседает в ротовой полости и попадает в желудок. Мундштук ингалятора должен находиться на расстоянии 2-4 см от широко открыто­го рта больного; нажатие на клапан производится синхронно с глубоким вдохом, после ингаляции выдох осуществляется через 10-20 с. Однако при этом существует опасность попадания препарата в глаза и на кожу лица, поэтому лучше дышать через спейсер (специальная емкость, находящаяся между инга­лятором и ротовой полостью). Максимальное количество доз (“толчков”) за один прием должно быть не более двух с интервалом 5 мин, иначе резко увеличивается опасность неже­лательных реакций со стороны сердца. У детей до 5 лет пре­параты можно вводить только путем принудительной ингаляции через маску с помощью электрических аэрозольных ингалято­ров, так как они не умеют “правильно” дышать. Длительность такой ингаляции — 5 мин, минимальный интервал между ингаляциями — 4 ч. В современном ингаляционном лечении пациентов с БОС прочно заняла место небулайзерная терапия.

Слово “небулайзер” произошло от латинского “ nebula ” — туман. Существуют компрессорные и ультразвуковые небулайзеры, они продуцируют полидисперсный аэрозоль, в котором лекарство содержится в виде частиц диаметром 1-5 мкм. Преимуществами ингаляций через небулайзер является отсутствие необходимости координации вдоха с ингаляцией, простота выполнения для детей раннего возраста.

М-холинолитики. Данная группа включает атропин, ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репратропия бромид, совентол. Препараты блокирует М-холинорецепторы на гладкомышечных и секреторных клетках бронхов, а также на тучных клетках.

— бронходилатация (следует отметить, что в отличие от b ₂ -адреномиметиков:

а) происходит расслабление в ос­новном гладкой мускулатуры проксимального отдела брон­хов;

б) начало эффекта даже при ингаляционном введе­нии отсрочено, проявляется лишь через 20-40 мин и продолжается 8 ч;

— угнетение секреции бронхиальными железами, двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов и снижение мукоцилиарного транспорта;

— уменьшение освобождения биологически активных ве­ществ из тучных клеток.

Показания к применению . Эффективны при БОС, возникшем на фоне хронического бронхита. Назначают больным:

— при наличии у них стойких признаков ваготонии (гиперкриния, брадикардия, влажные ладони рук, стойкий крас­ный дермографизм и т.п.);

— при астме физического напряжения, в генезе которой парасимпатикотония играет существенную роль; при бронхоспазме, возникающем от вдыхания холодного воздуха или пылевых частиц, так как холинорецепторы в бронхах тесно связаны с холодовыми и ирритантными рецепторами в них.

М-холинолитики рекомендуют назначать на ночь в дополне­ние к другим препаратам (например, b ₂ -адреномиметикам), так как активность парасимпатической нервной системы под­вержена суточным изменениям. Она максимально повышена ночью и утром (с 22 до 11 ч). Также изменяется и бронхиаль­ная проходимость. Необходимо подчеркнуть, что к М-холинолитикам, в отли­чие от адреномиметиков, привыкание развивается медленно.

Ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репра­тропия бромид, совентол. Особенностями в действии этих препаратов по сравне­нию с атропином является более сильное и продолжительное их влияние на М-холинореактивные системы бронхиальной мускулатуры, в то же время они в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез; не оказывают влияния на двига­тельную активность мерцательного эпителия трахеи. Препара­ты обладают слабым и, по-видимому, неспецифическим антигистаминным и антисеротониновым свойством.

Фармакокинетика . В химической структуре препаратов име­ется четвертичный азот, поэтому они плохо растворяются в липидах и практически не проникают через гистогематические барьеры. При ингаляциях они почти не всасываются с поверхности слизистой оболочки бронхов. Бронхорасширяющий эффект возникает через 20-40 мин и продолжается до 8 ч. При ингаля­ции часть препаратов заглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, биоусвоение из которого составляет около 6%. Биотрансформация их происходит в печени, метаболиты и неизмененные препараты экскретируются с мочой и частично выводятся с калом. Период полуэлиминации 3-4 ч.

Взаимодействие . Наблюдается синергизм при совместном использовании с b -адреномиметиками и антигистаминными препаратами.

Нежелательные эффекты . Умеренная сухость во рту.

Форма выпуска и дозировка : Ипратропия бромид выпускается в виде патентованного аэрозольного ингалятора: в 1 дозе — 20 мкг препарата, детям до 7 лет назначают 1 ингаляции 3-4 раза в сутки; после 7 лет — 2 дозы с той же частотой; а также выпускается раствор для ингаляций 0,025% по 1 мл, который назначается через небулайзер по 0,5-1 мл препарата.

Ксантины. Данная группа препаратов представлена теофиллином, аминофиллином (эуфиллином), дипрофиллином. Аминофиллин состоит на 80% из теофиллина и на 20% из этилендиамина, который увеличивает растворимость теофил­лина в воде и обладает спазмолитическими свойствами.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты . Ксантины являются аденозинолитиками. Они блокируют аденозиновые рецепторы на гладкомышечных клетках бронхов (вызывая их расслабление) и на симпатических пресинаптических окончаниях (тормозя выделение норадреналина). Кроме того, эти препараты снижают активность фосфодиэстеразы — фермента, разрушающего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). В результате накопления цАМФ уменьшается концентрация свободного кальция в миоцитах бронхов (происходит расслаб­ление бронхиальной мускулатуры) и в тучных клетках (поэто­му уменьшается освобождение из них гистамина, серотонина и др., приводящих к спазму бронхов и отеку их слизистой оболочки). Кроме бронхоспазмолитического и противовоспалительного эффектов, ксантины в терапевтических концентрациях в крови (10-20 мгк/мл) вызывают усиление мукоцилиарного клиренса, слабый мочегонный эффект (за счет увеличения просвета со­судов почек), снижают давление в системе легочной артерии. Стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц, улучшая вентиляционную функцию легких. Эти эффекты ксантинов при бронхообструктивном синдроме следует считать по­лезными. При повышении их уровня в крови выше 20 мкг/мл появляется кардиостимулирующее действие: увеличивается си­ла и частота сердечных сокращений, уменьшается коронарный кровоток, возникает тахиаритмия. При концентрации более 40 мкг/мл происходит: увеличение проницаемости сосудистой стенки, понижение агрегации тромбоцитов, у больного может появиться кровавая рвота и понос; повышение возбуждения центральной нервной системы, которое сопровождается нарушением сна, тошнотой, рво­той, мышечным тремором, бредом, галлюцинациями и судорогами; развитие сердечной недостаточности с отеком легких и застоем в большом круге кровообращения. Следует подчеркнуть, что названные ксантины имеют крайне малую широту терапевтического действия. Именно в связи с этим так важен индивидуальный подбор их доз.

Фармакокинетика . Препараты вводят внутривенно капельно, внутримышечно, назначают внутрь до еды и через прямую кишку. Для уменьшения раздражающего действия ксантинов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта лучше использовать их раствор, а не порошки, таблетки или свечи. Назначение препаратов через прямую кишку даже в виде растворов рекомендуется только при невозможности приема через рот (например, при рвоте). При внутримышечной инъек­ции развивается болезненность в месте введения. Максимальная концентрация в крови возни­кает через 60-90 мин. Длительность со­хранения терапевтической концентрации в крови колеблется от 4 до 5 ч. Кратность их назначения 4-6 раз в день. Следует отметить, что биотрансформация ксантинов подвержена существенной вариабельности у разных людей. Она замедляется:

— при некоторых заболеваниях (цирроз печени, выражен­ная сердечная и/или почечная недостаточность, хрони­ческая гипоксия и др.);

— при одновременном приеме ксантинов с другими пре­паратами (макролидами I поколения, некоторыми фторхинолонами (пефлоксацином, спарфлоксацином), циметидином, аллопуринолом, тиабендазолом, анаприлином, блокаторами кальциевых каналов, ораль­ными контрацептивами);

— при обилии углеводов в пище и гипертермии.

У новорожденных, недоношенных новорожденных, а также у людей пожилого возраста биотрансформации подвергается все­го лишь около 10-20% данных препаратов. И, наоборот, биотрансформация ксантинов ускоряется в воз­расте от 1 года до 10 лет, а также под влиянием некоторых лекарственных средств (глюкокортикоидов, барбитуратов, рифампицина), при курении и при обилии белков в пище.

Выводятся ксантины главным образом печенью с желчью (90%) в неактивной форме. Почками экскрецируется около 10% препаратов в неизмененном виде. Необходимо подчерк­нуть, что в возрасте до 1 мес 90% препаратов выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс ксантинов выше у мальчиков, чем у девочек, поэтому у последних вероятность развития интоксикации выше. Период полуэлиминации ксантинов в связи с вышеназван­ными особенностями их элиминации из организма имеет су­щественные различия. Так, у взрослых он составляет 9 ч; у людей, страдающих заболеваниями печени, почек, сердца — более 24 ч; у курильщиков — около 5 ч; у детей от 1 года до 10 лет — 4 ч; а у новорожденных — более 60 ч.

Взаимодействие . Ксантины потенцируют бронхолитическое действие b ₂ -адреномиметиков, что позволяет использовать последние в меньших дозах; усиливают эффекты лекарствен­ных средств, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, а также мочегонных средств за счет по­вышения почечного кровотока и, наоборот, препятствуют по­вышению тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, вызываемого наркотическими анальгетиками. Совмест­ное назначение ксантинов с сердечными гликозидами опасно развитием интоксикации последними. Препараты данной группы увеличивают клиренс лития и пиридоксина (витамина В₆) при совместном назначении, поэ­тому их эффективность снижается при неизмененной кон­центрации ксантинов в плазме крови. При совместном введении с бензилпенициллином происхо­дит его физико-химическая инактивация.

Нежелательные эффекты . Может появиться преходящая тошнота, ощущение сердцебиения, тремор, головная боль, головокружение и нарушения сна. Это так называемые “кофеиноподобные” эффекты, которые исчезают при длитель­ном приеме, так как к препаратам развивается резистентностъ. Кроме того, у некоторых больных существует опасность обо­стрения язвенной болезни (из-за усиления желудочной секреции). При больших концентрациях ксантинов в крови возникает отравление ими. Для уменьшения симп­томов интоксикации назначают внутривенно, струйно медлен­но аденозиномиметик рибоксин, противосудорожные средства (фенобарбитал и др.) и петлевые мочегонные (фуросемид или этакриновую кислоту), проводят гемодиализ или гемосорбцию.

Показания к применению .

1. Купирование БОС, особенно на фоне рефрактерности к b ₂ -адреномиметикам. У детей используется 2,4% эуфиллина из расчета 1 мл на год жизни (но не более 10), при этом со­держимое ампулы разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не в растворе глюкозы, так как замедляется биотрансформация ксантинов в печени, что приводит к их накоплению) и согревают до температуры тела, раствор вводится со скоростью 6-8 капель в минуту.

2. Профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме. Препараты в этом случае назначают внутрь. Важно подобрать индивидуальную профилактическую дозу, которая может колебаться в довольно широких пределах. Начинают с минимальной суточной дозы, которую делят на 4-6 приемов. Под контролем критериев эффективности и безопасности при необходимости дозу увеличивают каждые 3-4 дня на 25% до получения клинико-функциональной ремиссии. Определение после этого уровня препарата в плазме крови больного выяв­ляет его эффективную терапевтическую концентрацию. Подо­бранную дозу можно использовать месяцами. Отмена должна производиться постепенно, чаще путем уменьшения приемов. Однако длительность действия теофиллина, аминофиллина и дипрофиллина не обеспечивает предупреждение ночных при­ступов бронхиальной астмы. Поэтому с этой целью используют пролонгированные препараты теофиллина, их делят на 2 поколения:

1) дюрантные препараты теофиллина. I поколения (теопэк, теодур, дурофиллин, ретафиллин, слофиллин, филлобида, теотард, теобиолонг, слобид, вентакс), которые назначают 2 раза в сутки (1/3 дозы — утром и 2/3 дозы — вечером);

2) дюрантные препараты теофиллина II поколения (тео-24, унифил, филоконтин, дилатран, эуфилонг), назначаемые 1 раз в сутки. Однако для всех пролонгированных препаратов теофиллина характерна небольшая разница между их лечебной и токсической концентрацией, поэтому при использовании этих лекарствен­ных средств особенно важен учет индивидуальных фармакокинетических особенностей теофиллина у больного и обязательным является проведение терапевтического мониторинга.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты . Препарат блокирует сульфидопептидные и частично цистениловые, лейкотриеновые рецепторы и за счет этого препятствует возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Зафирлукаст устраняет бронхоспазм; кроме того, уменьшает проницаемость сосудов (и этим препятствует развитию отека и притоку эозинофилов к легким), подавляет выделение брон­хиального секрета. Другими словами, он влияет на все основ­ные патофизиологические звенья синдрома бронхиальной обструкции.

Фармакокинетика изучена недостаточно. Препарат применя­ют внутрь до еды. Пиковая концентрация в плазме достигается через 3 ч. Крат­ность назначения 2 раза в сутки. Стойкий клинический эф­фект возникает уже через неделю от момента начала терапии. Препарат проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком. Элиминация зафирлукаста осуществляется главным образом печенью (90%). При хронической печеночной недо­статочности требуется коррекция режима дозирования. Пре­парат нельзя назначать больным с циррозом цечени. Период полуэлиминации из плазмы крови 10 ч.

Взаимодействие . Нельзя применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, эритромицином и теофиллином. Можно комбинировать с b ₂ -адреномиметиками, глюкокортикоидами и стабилизаторами мембран тучных клеток.

Нежелательные эффекты : головная боль, диспепсические рас­стройства; повышение активности трансаминаз в плазме крови, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), респираторные инфекции.

Показания к применению . Профилактика и базисная (под­держивающая) терапия атопической и аспириновой бронхи­альной астмы, а также астмы физического усилия и астмы, индуцированной холодным воздухом. Назначают в качестве поддерживающей терапии первой ли­нии при недостаточной эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами и b -агонистами. Зафирлукаст не предназначен для купиро­вания бронхоспазма при остром приступе бронхиальной астмы.

Близкими к зафирлукасту по фармакодинамике и другим клинико-фармакологическим параметрам являются: пранлукаст и монтелукаст (сингуляр), назначаемый 1 раз в сутки. Следует отметить, что в практической медицине появился зиулетон. Его механизм действия отличается от вышеназван­ных препаратов. Он ингибирует ключевой фермент липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты — 5-липоксигеназу. В результате снижается синтез многих лейкотриенов. У препарата короткий период полуэлиминации из крови, поэтому его при­ходится вводить 4 раза в сутки.

Зафирлукаст (аколат) выпускается в таблетках, покрытых оболочкой по 20 и 40 мг. Дозировка: взрослым и детям старше 12 лечение начинают с 20 мг 2 раза/сут (у детей до 12 лет безопасность и эффективность аколата не устанавливалась). Аколат не должен применяться вместе с пищей.

ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ОТЕК СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК

К данной группе относят кромогликат-натрия, недокромил-натрия и кетотифен.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты . Препара­ты названной группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты, катионных белков из эозинофилов. Кроме того, данные препараты повышают активность b -адренорецепторов, устраняя тахифилаксию по отношению к катехоламинам, препятствуют клеточ­ной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и формированию задержанной аллергической реакции как основы бронхообструктивного синдрома. В последние годы показано, что препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Установлено, что транспорт хло­ра в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов) вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход хлора из нейронов стимулирует деполяризацию нерв­ных окончаний, повышающую активность блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами, что приводит к рефлекторному бронхоспазму. Т аким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является важным механизмом, лежащим в основе противовос­палительного и противоаллергического действия вышеназванных лекарственных средств. Препараты оказывают преимуществен­ное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувст­вительности I типа. Эти препараты ликвидируют отек слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Кромогликат натрия и недокромил натрия.

Фармакокинетика . Препараты в виде жидкости или порош­ка назначают ингаляционным способом с помощью спинхалера. Всего 10% от их введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей, причем от 5% до 15% введенной в дыхательные пути дозы абсорбируется в системный кровоток. Большая часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь (только 1% абсорбируется с поверхности слизистой желудочно-кишечного тракта), выводится с фекалиями. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаля­ции, продолжительность действия до 4-6 ч. Кратность назна­чения 4 (иногда 2) раза в сутки.

Взаимодействие . Эффект увеличивается, если у больного предварительно снят бронхоспазм с помощью b ₂ -адреномиметиков. Данные препараты можно сочетать со всеми другими средствами, применяемыми для профилактики синдрома бронхиальной обструкции.

— першение, кашель, охриплость голоса, сухость в горле (для уменьшения этих осложнений ингаляцию надо запивать водой);

— бронхоспазм, возникает чаще при ингаляции порошка (для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры);

— аллергические реакции, дерматиты, миозиты, снижение кис­лотности желудочного сока, гастроэнтериты.

Показания к применению . Профилактика бронхообструктивного синдрома, развивающегося при бронхиальной астме. От­четливый терапевтический эффект возникает через 2-4-8 нед. Препараты часто комбинируют с бронходилататорами и/или отхаркивающими средствами. Существуют готовые комплекс­ные средства: дитек (кромогликат натрия и фенотерол), интал плюс (кромогликат натрия и сальбугамол) и др. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

— более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалитель­ной активностью;

— эффективностью для лечения и аллергической, и неал­лергической бронхиальной астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

— препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5-7 дней после начала применения);

— недокромил натрия имеет отчетливую стероидсберегающую активность; постоянный прием данного препарата в течение 2-3 мес существенно снижает потребность в ингаляционных глюкокортикоидах. Препарат обычно назначают 2 раза в день.

Форма выпуска и дозировка : Кромолин-натрий (интал) выпускается в виде порошка в капсулах для ингаляций, содержащих по 0,02 г препарата. Ингалирование производят 4-6 раз в сутки с помощью спинхалера. Также выпускается в виде дозированного аэрозоля на 200 доз (1 доза — 1 мг) и 112 доз (1доза — 5мг). Недокромил натрия (тайлед) выпускается в форме дозированного аэрозоля для ингаляций (1доза — 2мг).

Фармакодинамика и фармакологические эффекты — см. выше. Кроме того, он способен блокировать гистаминовые рецепторы.

Фармакокинетика . Кетотифен назначают внутрь до еды. Он хорошо всасывается (около 90%) из желудочно-кишечного тракта и, попав в печень, подвергается пресистемной элиминации, поэтому его биоусвоение составляет примерно 50%. Терапевтическая концентра­ция в крови возникает через 2 ч и сохраняется на протяжении 12 ч. Кратность назначения 1-2 раза в день. Препарат хорошо проникает в разные ткани и органы, в том числе в мозг. Выведение происходит с мо­чой (50%) и желчью (50%).

Взаимодействие — см. кромогликат и недокромил. Кетоти­фен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих центральную нервную систему.

— сонливость, мозжечковая атаксия;

— сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желез;

— повышение аппетита и прибавление массы тела;

Показания к применению . Предупреждение приступов бронхи­альной астмы. Отчетливый терапевтический эффект возникает через 10-12 нед постоянного приема. Кетотифен можно на­значать и в остром периоде синдрома бронхиальной обструк­ции с продолжением курса в периоде ремиссии.

Форма выпуска и дозировка : Кетотифен выпускают капсулах, таблетках по 0,001 г и в виде сиропа, содержащего 0,2 мг в 1 мл. Препарат назначают 2 раза в день во время еды из расчета 0,025 мг/кг .

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Для ингаляционного введения используются беклометазон, флунизолид, будезонид, триамцинолона ацетонид и флутиказон.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты . Глюкокортикоиды (ГК) тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых оболочек, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста. ГК оказывают пермиссивное действие, т.е. восстанавливают реакцию b — адренорецепторов на катехоламины. Кроме того, ГК препятствуют взаимодействию иммуноглобулина Е с Fc-рецептором на по­верхности тучных клеток (мастоцитов) и базофилов, но не способны вытеснять его после фиксации. Они тормозят фосфолипазу А₂ преимущественно за счет индуцирования синтеза липомодулина, что в конечном итоге приводит к уменьшению образования и выделения многочислен­ных медиаторов анафилаксии. Синтез липомодулина осущест­вляется после латентного периода (4-24 ч), поэтому глюкокор­тикоиды не могут предупредить раннюю реакцию на антиген, но предотвращают инфильтрирование поврежденных аллерги­ческим процессом тканей (в частности, дыхательных путей) клетками воспаления и этим предупреждают возникновение задержанной анафилактической реакции на антиген наиболее тяжело поддаю­щегося терапии варианта бронхообструктивного синдрома.

При синдроме бронхиальной обструкции ингаляционные препараты глюкокортикоидов обеспечивают противоотечный эффект, предупреждают бронхоспазм и несколько снижают продукцию и улучшают эвакуацию густой, вязкой мокроты.

Фармакокинетика . При вдыхании аэрозолей только 10-20% их поступает непосредственно в легкие, основное количество заглатывается и, не оказывая существенного резорбтивного действия (биодоступность составляет всего 10-15%), подвергает­ся биотрансформации в печени. Выделяются препараты в виде метаболитов с желчью (около 70%) и с мочой (около 20%).

Взаимодействие . Синергидной является комбинация глюко­кортикоидов с b 2-адреномиметиками или с эуфиллином. Фенобарбитал, дифенин, рифампицин ускоряют биотрансфор­мацию глюкокортикоидов.

— осиплость голоса, кашель;

— кандидоз ротовой полости (для предупреждения вышена­званных осложнений необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при появлении начальных признаков кандидоза — применение нистатина, леворина и т.п.);

— обострение гастрита, язвенной болезни.

При длительном применении возможно появление системных осложнений (синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции коры надпочечников и т.п.).

Показания к применению . Ингаляционные препараты глюкокортикоидов не дают быстрого эффекта, поэтому их приме­няют:

— для ликвидации приступов удушья при гормонально-зави­симой бронхиальной астме;

— при астматическом статусе, развившемся на фоне рефрактерности к адреномиметикам и препаратам теофиллина, при этом глюкокортикоиды надо вводить паренте­рально или в более легких случаях назначать внутрь.

Будесонид (пульмикорт) – суспензия для небулайзера в пластиковых контейнерах по 2 мл (0,25-0,5 мг вещества). При биотрансформации в печени будесонид образует метаболиты с низкой глюкокортикостероидной активностью. Пульмикорт суспензию для небулайзера можно разбавлять физиологическим раствором, а также смешивать с растворами сальбутамола и ипратропиума бромида.

аэрозоль для ингаляций дозированный 25 мкг+0.125 мг/доза 120 доз, баллоны аэрозольные металлические с клапаном дозирующего действия — футляры пластиковые

Комбинированное бронходилатирующее средство (содержит салметерол и флутиказон). Салметерол — селективный агонист бета2-адренорецепторов продолжительного действия (12 ч). Молекула салметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с внешним участком рецептора. Благодаря этим фармакологическим свойствам салметерол более эффективен для предупреждения гистамин-индуцированного бронхоспазма и вызывает более длительную бронходилатацию по сравнению с обычными агонистами бета2-рецепторов короткого действия. Эффективно и длительно ингибирует высвобождение в тканях легких медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и PgD2. Подавляет раннюю и позднюю стадию аллергической реакции; после введения однократной дозы уменьшается гиперреактивность бронхов, подавление поздней стадии длится 30 ч, когда бронхорасширяющий эффект уже отсутствует. Флутиказон — ГКС местного действия. При ингаляционном введении оказывает выраженный противовоспалительный эффект, что приводит к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. При длительном применении ингаляционного флутиказона в максимальных дозах суточная и резервная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы у взрослых и детей. Остаточное снижение резервной функции надпочечников может сохраняться в течение длительного времени после проводимой терапии.

Одновременное ингаляционное введение салметерола и флутиказона не влияет на фармакокинетику каждого из этих веществ. Салметерол: после ингаляционного введения в терапевтических дозах создаются очень низкие концентрации препарата в плазме (200 пг/мл и менее). При регулярном применении ингаляционного салметерола в системном кровотоке определяется гидроксинафтоевая кислота в концентрациях до 100 нг/мл. Флутиказон: после ингаляционного введения относительная биодоступность — 10-30% в зависимости от системы доставки препарата. Системная абсорбция происходит преимущественно в легких. Часть ингалированной дозы может проглатываться, но ее системное действие минимально вследствие слабой растворимости препарата в воде и интенсивного метаболизма при “первом прохождении” через печень. Биодоступность флутиказона при проглатывании составляет менее 1%. Существует прямая зависимость между величиной ингалированной дозы и системным эффектом флутиказона, объем распределения — около 300 л. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита с участием CYP3A4 системы цитохрома P450. Менее 5% метаболита выводится с мочой. Плазменный клиренс — 1.15 л/мин. T1/2 — 8 ч.

Бронхообструктивные заболевания (пациентам, получающим поддерживающую терапию агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия и ингаляционными ГКС; с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне терапии ингаляционными ГКС; регулярно использующим бронходилататоры, которым показана терапия ГКС).

Гиперчувствительность, детский возраст (до 4 лет).C осторожностью. Туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, ИГСС, неконтролируемая артериальная гипертензия, аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, гипоксия различного генеза, катаракта, глаукома, гипотиреоз, остеопороз, беременность, период лактации.

Будесонид+Формотерол , порошок для ингаляций дозированный (Симбикорт Турбухалер)

Фармакокинетика. Биоэквивалентен соответствующим монопрепаратам в отношении системного действия будесонида и формотерола (наблюдается несколько более выраженное усиление супрессии кортизола по сравнению с монопрепаратами, клинического значения не имеет).

Фармакокинетические показатели для соответствующих ЛС были сравнимы после назначения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов и в составе комбинированного препарата. Для будесонида при введении в составе комбинированного препарата AUC несколько больше, всасывание происходит быстрее и величина Cmax в плазме — выше.

Противопоказания. Гиперчувствительность к будесониду, формотеролу или лактозе. Детский возраст (до 6 лет). С осторожностью. Беременность, период лактации, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия, ГОКМП, тяжелая артериальная гипертензия, аневризма, ИБС, тахиаритмия, декомпенсированная ХСН, удлиненный интервал Q-T.

Дозирование. Ингаляционно. Подбор дозы производится индивидуально и зависит от тяжести заболевания. Взрослым и детям старше 6 лет: при использовании порошка для ингаляций, содержащего будесонид и формотерол в соотношении 80 мкг/4.5 мкг/доза — 1-2 ингаляции 2 раза в день; взрослым и детям 12 лет и старше: при использовании препарата 160 мкг/4.5 мкг/доза — 1-2 ингаляции 2 раза в день.

После достижения оптимального контроля симптомов бронхиальной астмы на фоне назначения препарата 2 раза в день возможно снижение дозы до наименьшей эффективной.

Побочное действие. Частые (более 0.01%): головная боль, тахикардия, тремор, кандидоз и раздражение слизистой оболочки ротоглотки, кашель, хрипота.

Менее частые (0.01-0.001%): судороги мышц, возбуждение, беспокойство, тошнота, головокружение, нарушения сна.

Редкие (менее 0.001%): экзантема, крапивница, зуд, бронхоспазм.

Очень редкие: будесонид — депрессия, нарушение поведения (главным образом у детей), системные побочные эффекты ГКС (подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракта и повышение внутриглазного давления), реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типов (в т.ч. дерматит, ангионевротический отек и бронхоспазм), появление кровоподтеков и «синяков».

Формотерол — стенокардия, гипергликемия, изменение вкуса, лабильность АД, парадоксальный бронхоспазм, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия.

Передозировка. Симптомы: тремор, головная боль, сердцебиение и тахикардия, снижение АД, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия. При длительном приеме чрезмерных доз — системное действие ГКС (гиперкортицизм и подавление функции надпочечников).

МУКОЛИТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К данной группе препаратов относят ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, пульмозим.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты . Ацетил­цистеин дезинтегрирует дисульфидные группы мукополисахаридов, а ферментные препараты (трипсин, рибонуклеаза, дезок­сирибонуклеаза) расщепляют молекулы полипептидов, белков. Трипсин действует только в некротизированных тканях и фибринных образованиях, в вязких секретах и экссудатах. В здо­ровых тканях этот фермент неактивен, так как в них есть его ингибиторы. Вышеназванные препараты в основном уменьша­ют вязкоэластичные свойства мокроты, разжижают гной. Бромгексин и амброксол — фрагментируют мукопротеины и кислые мукополисахариды бронхиального секрета. Они по­вышают содержание сурфактанта, а также иммуноглобулина G, лизоцима, секреторного иммуноглобулина А. Эти лекарст­венные средства главным образом уменьшают адгезивные свой­ства мокроты, т.е. ее прилипание к поверхности бронхов. Все препараты обладают слабым противовоспалительным эффектом.

Фармакокинетика . Препарат применяют путем ингаляций, вводят внутритрахеально, назначают внутрь или внутримышеч­но. Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта составляет примерно 10%, время возникновения максимальной концент­рации в крови через 1-3 ч. В печени препарат превращается в активный метаболит цистеин. Элиминация из организма осу­ществляется с желчью. Период полуэлиминации из крови 1 ч, при циррозе печени — увеличивается до 8 ч и более. Крат­ность назначения 2-4 раза в день и более.

Взаимодействие . Ацетилцистеин нельзя смешивать с анти­биотиками и протеолитическими ферментами, так как происходит инактивация препарата. Необходимо избегать соприкоснове­ния растворов ацетилцистеина с металлами и резиной (образу­ются сульфиды). После вскрытия ампул раствор препарата может приобретать фиолетово-розовую окраску, что не пре­пятствует его применению.

— вызываемая иногда тошнота неприятным запахом пре­парата;

— аллергические реакции, бронхоспазм;

Форма выпуска и дозировка : выпускается в виде 20% раствора в ампулах по 5 и 10 мл для ингаляций и в виде 10% раствора в ампулах по 2 мл для инъекций. Применяется в виде ингаляций по 2-5 мл 20% 3-4 раза в день. Внутримышечно вводят детям до года из расчета 10-15 мг/кг 2 раза в день, старше года по 0,5-1 мл 10% раствора 2 раза в день, курсами 3-10 дней. Per os используются шипучие таблетки и порошки: до 2 лет 100 мг 2 раза в день, 2-6 лет 100 мг 3 раза, с 6 лет 200 мг 3 раза .

Карбоцистеин (L-цистеин, S-карбоксиметил) — муколитическое средство. Улучшает реологические свойства мокроты за счет увеличения продукции сиаломуцина и способности разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости бронхиального секрета. Регулирует мукоцилиарный клиренс. Угнетает местные эффекты медиаторов воспаления, способствует проникновению антибиотиков в бронхиальный секрет.

Быстро всасывается в пищеварительном тракте после приема внутрь. Активно метаболизируется при первичном прохождении через печень. Максимальная концентрация в крови развивается через 2 ч после перорального приема. Период полувыведения — около 2 ч. В крови, печени и среднем ухе концентрации карбоцистеина определяются гораздо дольше, чем в остальных органах и тканях (в среднем ухе — до 24 ч с момента введения). Выводится с мочой, преимущественно в неизмененном виде.

Показания: воспалительные заболевания органов дыхания и ЛОР-органов, сопровождающиеся образованием вязкого, трудно отделяемого бронхиального секрета: острый и хронический бронхит, трахеобронхит, ларингит, бронхоэктатическая болезнь, БА, синусит, средний отит, коклюш; подготовка пациента к бронхоскопии и бронхографии.

Применение : внутрь, взрослым — по 750 мг 3 раза в сутки. После достижения терапевтического эффекта дозу препарата у взрослых можно снизить вдвое. Детям назначают в виде сиропа: в возрасте до 5 лет — по 1/2–1 чайной ложке сиропа (125 мг/5 мл) 4 раза в сутки; детям в возрасте 5–12 лет — по 1 чайной ложке сиропа (250 мг/5 мл) или по 2 чайные ложки сиропа (125 мг/5 мл) 3 раза в сутки.

Противопоказания: пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гломерулонефрит в фазе обострения, повышенная чувствительность к карбоцистеину, I триместр беременности.

Побочные эффекты: гастралгия, тошнота, диарея, желудочно-кишечные кровотечения, аллергические реакции.

Особые указания : следует применять с осторожностью в период беременности (II и III триместры) и кормления грудью, а также у пациентов с указаниями на эрозивно-язвенные поражения пищеварительного тракта в анамнезе. Лечение карбоцистеином можно сочетать с назначением физиотерапевтических процедур.

Взаимодействия: не следует сочетать с противокашлевыми средствами и/или антихолинергическими препаратами, угнетающими бронхиальную секрецию.

капсулы пролонгированного действия, раствор для внутривенного введения, раствор для приема внутрь, раствор для приема внутрь и ингаляций, сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, таблетки шипучие

Муколитическое средство, стимулирует пренатальное развитие легких (повышает синтез, секрецию сурфактанта и блокирует его распад). Обладает секретомоторным, секретолитическим и отхаркивающим действием; стимулирует серозные клетки желез слизистой оболочки бронхов, увеличивает содержание слизистого секрета и выделение поверхностно-активного вещества (сурфактанта) в альвеолах и бронхах; нормализует нарушенное соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Активируя гидролизующие ферменты и усиливая высвобождение лизосом из клеток Кларка, снижает вязкость мокроты. Повышает двигательную активность мерцательного эпителия, увеличивает мукоцилиарный транспорт. После приема внутрь действие наступает через 30 мин, при ректальном введении — через 10-30 мин и продолжается в течение 6-12 ч. При парентеральном введении действие наступает быстро и продолжается в течение 6-10 ч.

Заболевания дыхательных путей с образованием вязкой мокроты: острый и хронический бронхит, пневмония, ХОБЛ, бронхиальная астма с затруднением отхождения мокроты, бронхоэктатическая болезнь. Стимуляция пренатального созревания легких, лечение и профилактика (при угрозе преждевременных родов и при показанных искусственных преждевременных родах в период между 28 и 34 нед беременности, если клиническая картина позволяет предполагать продление срока беременности на 3 дня) респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и новорожденных.

Гиперчувствительность, беременность (I триместр), фенилкетонурия (для лекарственных форм, содержащих аспартам).C осторожностью. Печеночная недостаточность.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, в отдельных случаях — аллергический контактный дерматит, анафилактический шок. Редко — слабость, головная боль, диарея, сухость во рту и дыхательных путях, экзантемы, ринорея, запоры, дизурия. При длительном применении в высоких дозах — гастралгия, тошнота, рвота. При быстром в/в введении — чувство оцепенения, адинамия, интенсивные головные боли, снижение АД, одышка, гипертермия, озноб.Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия. Лечение: искусственная рвота, промывание желудка в первые 1-2 ч после приема препарата; прием жиросодержащих продуктов.

Способ применения и дозы:

Внутрь, во время приема пищи, с небольшим количеством жидкости. Взрослым и детям старше 12 лет назначают — таблетки: по 30 мг 3 раза в сутки в первые 2-3 дня, затем по 30 мг 2 раза или 15 мг 3 раза в сутки, либо по 1 капсуле ретард (75 мг) утром; детям 6-12 лет — 15 мг 2-3 раза в сутки. Раствор для приема внутрь (7.5 мг/мл) взрослым в течение первых 2-3 дней — по 4 мл, а затем по 2 мл 3 раза в сутки или по 4 мл 2 раза в сутки; детям до 2 лет — 1 мл 2 раза в сутки, 2-5 лет — 1 мл 3 раза в сутки, 5-12 лет — 2 мл 2-3 раза в сутки. Сироп (3 мг/мл) взрослым — в первые 2-3 дня по 10 мл, а затем по 5 мл 3 раза в сутки или по 10 мл 2 раза в сутки. В тяжелых случаях заболевания дозу не уменьшают в течение всего курса лечения. Детям 5-12 лет назначают по 15 мг 2-3 раза в сутки, 2-5 лет — 7.5 мг 3 раза в сутки, до 2 лет — 7.5 мг 2 раза в сутки. В виде ингаляций назначают взрослым и детям старше 5 лет по 15-22.5 мг, детям до 2 лет — 7.5 мг, детям от 2-5 лет — 15 мг 1-2 раза в сутки. В случае, когда нет возможности проводить более одной ингаляции в день, дополнительно применяют таблетки, раствор или сироп перорально.

Не следует комбинировать с противокашлевыми ЛС, затрудняющими выведение мокроты. Ингаляционный раствор можно применять, используя любое современное оборудование для ингаляций (кроме паровых ингаляторов). Перед ингаляцией препарат смешивается с 0.9% раствором NaCl (для оптимального увлажнения воздуха можно развести в соотношении 1:1) и подогревается до температуры тела. Ингаляции следует проводить в режиме обычного дыхания (чтобы не спровоцировать кашлевые толчки). Пациентам, страдающим бронхиальной астмой, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма перед ингаляцией амброксола необходимо применять бронхолитики. Пациентам, страдающим сахарным диабетом, можно назначать в виде сиропа (5 мл сиропа содержат сорбит и сахарин в количестве, соответствующем 0.18 ХЕ). Детям до 5 лет применять суппозитории 15 мг не рекомендуется, до 12 лет — 30 мг (для них применяют суппозитории 15 мг).

Совместное применение с противокашлевыми ЛС приводит к затруднению отхождения мокроты на фоне уменьшения кашля. Увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина. Раствор для инъекций нельзя использовать с растворами, имеющими pH выше 6.3.

Фармакодинамика и механизм действия Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) — генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК. Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в нарушении функции внешнего дыхания и в обострениях инфекционного процесса у больных муковисцидозом. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и выражено уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Фармакокинетика Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко. В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ЕД (2.5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3.5±0.1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ЕД (2.5 мг) равняется примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается.

Показания Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы. Пульмозим может применяться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, врожденный порок развития легких у детей, хронические пневмонии, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких и др.), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу препарата или его компонентам. С осторожностью Беременность, период кормления грудью. Дети до 5 лет

Способ применения и дозы Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения. Пульмозим нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого компонента смеси.

Источник