Офтан тимогель при гемангиоме способ применения

Офтан ® Тимогель (Oftan ® Timogel) инструкция по применению

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

рег. №: ЛСР-006665/08 от 15.08.08 — Отмена Гос. регистрации

Офтан ® Тимогель

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Офтан ® Тимогель

Гель глазной бесцветный, опалесцирующий, без запаха.

1 г
тимолола малеат	1.37 мг,
что соответствует содержанию тимолола	1 мг

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид — 0.05 мг, карбомер — 3 мг, лизина моногидрат — 5.9 мг, поливиниловый спирт — 10 мг, натрия ацетата тригидрат — 0.2 мг, сорбитол — 45 мг, вода д/и — q.s. до 1 г.

5 г — флаконы полиэтиленовые с капельницей с завинчивающейся крышкой (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоглаукомный препарат, неселективный бета-адреноблокатор. Снижает повышенное внутриглазное давление за счет уменьшения продукции водянистой влаги. Подобно другим бета-адреноблокаторам, тимолол оказывает незначительное действие на систему оттока внутриглазной жидкости. Обладает слабым анестезирующим действием и не влияет на величину зрачка и аккомодацию.

Эффект снижения внутриглазного давления достигается при условии инстилляции препарата Офтан ® Тимогель по 1 капле/сут. Максимальное снижение внутриглазного давления развивается через несколько часов после инстилляции и сохраняется в течение суток.

Фармакокинетика

Тимолол может подвергаться системной абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой носа и слезного тракта и, таким образом, достигать системного кровотока. Очень редко сывороточный уровень определяется в течение 90 мин после инстилляции.

Тем не менее, тимолол определяется в минимальной концентрации в моче более длительное время. Выделяется с грудным молоком.

Показания препарата Офтан ® Тимогель

• повышение внутриглазного давления (офтальмогипертензия);
• открытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома (увеальная, афакическая, посттравматическая).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
H40.0	Подозрение на глаукому (глазная гипертензия)
H40.1	Первичная открытоугольная глаукома
H40.3	Глаукома вторичная посттравматическая
H40.4	Глаукома вторичная вследствие воспалительного заболевания глаза
H40.5	Глаукома вторичная вследствие других болезней глаза

Режим дозирования

Побочное действие

При применении глазного геля Офтан ® Тимогель (также как и других местных офтальмологических средств) возможно поступление препарата в системный кровоток. При поступлении тимолола в системный кровоток могут наблюдаться такие же нежелательные явления, как и при системном применении.

Со стороны органа зрения (местные реакции): слабая гиперемия конъюнктивы, ощущение инородного тела в глазу, жжение или боль сразу после инстилляции; 1-3% — преходящее снижение зрения продолжительностью более 3 мин, слезотечение, светобоязнь, отек эпителия роговицы, гиперемия кожи век, блефарит, конъюнктивит, кератит, птоз, снижение чувствительности роговицы, нарушения зрения, включавшие изменения рефракции (возникавшие в ряде случаев в связи с отменой миотиков), диплопию; при длительном применении возможно развитие поверхностной точечной кератопатии. При применении бета-адреноблокаторов отмечались случаи развития синдрома сухого глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, нарушение AV-проводимости (развитие AV-блокады впервые или прогрессирование уже существующей AV-блокады), артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, аритмии, синкопальное состояние (обморок), нарушение мозгового кровообращения, ощущение сердцебиения, синдром Рейно, похолодание рук и ног, преходящая хромота, внезапная остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в большинстве случаев у пациентов с обструктивными бронхо-легочными заболеваниями), дыхательная недостаточность, одышка и кашель.

Дерматологические реакции: реакции повышенной чувствительности, местная или генерализованная эритема, крапивница, выпадение волос, псориазоформные поражения кожи или прогрессирование псориаза. Частота развития данных нежелательных явлений была низкой. В большинстве случаев дерматологические реакции исчезали после прекращения терапии препаратом.

Со стороны ЦНС и нервной системы: головокружение, ухудшение течения миастении, парестезии, головная боль, астения, общая слабость, психические нарушения, депрессия, бессонница, ночной страх (кошмарные сновидения), ухудшение памяти.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия, сухость во рту.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны мочеполовой системы: снижение либидо, эректильная дисфункция, болезнь Пейрони.

Прочие: повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке.

Нежелательные реакции при системном применении тимолола (вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата): афакический кистозный отек макулы, сухость во рту, заложенность носа, анорексия, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная возбудимость, тревога, дезориентация, сонливость и другие психические нарушения, артериальная гипертензия, ретроперитонеальный фиброз.

Противопоказания к применению

• дистрофические заболевания роговицы;
• острая и хроническая сердечная недостаточность;
• сердечная аритмия (в т.ч. AV-блокада II и III степени);
• брадикардия;
• кардиогенный шок;
• бронхиальная астма;
• хронический обструктивный бронхит с явлениями бронхоспазма;
• повышенная чувствительность к тимолола малеату или другим компонентам препарата.

Не рекомендуется применять у детей младше 12 лет (т.к. нет опыта применения у данной категории пациентов).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с легочной недостаточностью, тяжелой цереброваскулярной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, при сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, миастении, одновременно с другими бета-адреноблокаторами.

Применение при беременности и кормлении грудью

В настоящее время не имеется данных о проведенных клинических исследованиях применения препарата у беременных женщин. При беременности Офтан ® Тимогель следует применять только при условии, если ожидаемая польза терапии для матери превышает риск развития возможных побочных эффектов.

Тимолол выделяется с грудным молоком. Поскольку тимолол может вызвать серьезные побочные эффекты у грудных детей, необходимо решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.

Применение у детей

Особые указания

При развитии дерматологических реакций, возможно связанных с применением препарата, лечение препаратом Офтан ® Тимогель следует немедленно прекратить.

Бензалконий хлорид, входящий в состав глазного геля Офтан ® Тимогель, может вызывать аллергические реакции у чувствительных пациентов.

Пациентов с сердечной недостаточностью необходимо обследовать перед началом лечения препаратом Офтан ® Тимогель. Пациентам с другими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями требуется обследование с целью выявления возможных симптомов скрытой сердечной недостаточности и регулярный контроль ЧСС и АД.

Для снижения повышенного внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме Офтан ® Тимогель следует назначать в комбинации с миотиками. Как и при применении других противоглаукомных препаратов, после длительного лечения отмечаются случаи отсутствия реакции на тимолол малеат.

При применении препарата Офтан ® Тимогель необходимо контролировать функцию слезоотделения, состояние роговицы и оценивать величину полей зрения не реже 1 раза в 6 мес.

Любые глазные капли следует применять до инстилляции препарата Офтан ® Тимогель. Для сохранения его активности интервал между инстилляциями других глазных капель и препарата Офтан ® Тимогель должен составлять не менее 5 мин. Необходим регулярный контроль внутриглазного давления каждые 3-4 недели.

Перед применением глазного геля необходимо снять контактные линзы и не использовать их в течение 15 мин после инстилляции препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Офтан ® Тимогель на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами не изучалось. Такие побочные эффекты препарата Офтан ® Тимогель, как кратковременное снижение остроты зрения, птоз, нарушения зрения, включавшие изменения рефракции и диплопию, головокружение и повышенная утомляемость, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и другим потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

При местном применении в рекомендуемой дозе передозировка маловероятна.

Симптомы: при случайной передозировке возможны симптоматическая брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность, AV-блокада II и III степени.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Лечение передозировки может включать (но не ограничивается) перечисленные ниже меры.

Промывание желудка (если препарат был принят внутрь). Выведение тимолола из организма с помощью гемодиализа малоэффективно.

При симптоматической брадикардии для получения вагусной блокады в/в вводят атропин сульфат в дозе 0.25-2.0 мг (0.25-1 мл 0.1% раствора). Если брадикардия сохраняется, в/в медленно вводят изопреналин. В случае рефрактерности может потребоваться установка искусственного водителя ритма.

При артериальной гипотензии проводят лечение симпатомиметическими средствами, повышающими АД, например допамином, добутамином, или норэпинефрином. В случае неэффективности следует применять глюкагон.

При бронхоспазме проводят лечение изопреналином, возможно в сочетании с аминофиллином.

При острой сердечной недостаточности необходимо немедленно начать терапию с применением препаратов наперстянки, диуретика и кислорода. В случае неэффективности рекомендуется применять в/в аминофиллин, если необходимо, с последующим применением глюкагона.

При AV-блокаде ( II и III степени) применяют изопреналин или искусственный водитель ритма.

Лекарственное взаимодействие

Хотя Офтан ® Тимогель оказывал незначительное влияние на размер зрачков, при применении препарата вместе с симпатомиметиками (такими как эпинефрин) отмечался мидриаз.

При применении препарата Офтан ® Тимогель вместе с системными бета-адреноблокаторами возможно более выраженное снижение внутриглазного давления, а также усиление системного действия бета-адреноблокаторов. Пациенты, получающие Офтан ® Тимогель вместе с системными бета-адреноблокаторами, должны находиться под строгим врачебным контролем.

Больные, принимающие симпатолитики (например, резерпин) совместно с бета-адреноблокаторами, должны находиться под строгим врачебным контролем. При применении препарата Офтан ® Тимогель вместе с препаратами, высвобождающими катехоламины, возможно развитие таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, головокружение, синкопальное состояние и ортостатическая гипотензия.

При применении бета-адреноблокаторов одновременно с блокаторами кальциевых каналов возможно развитие артериальной гипотензии, нарушений AV-проводимости или левожелудочковой недостаточности.

Следует с осторожностью применять бета-адреноблокаторы одновременно с блокаторами кальциевых каналов, вводимыми в/в.

Производные дигидропиридина, такие как нифедипин, могут вызвать артериальную гипотензию, тогда как верапамил и дилтиазем имеют склонность вызывать нарушения AV-проводимости или левожелудочковую недостаточность при комбинации с бета-адреноблокаторами.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и препаратов наперстянки может привести к усилению нарушения AV-проводимости.

При применении бета-адреноблокаторов вместе с клонидином (антигипертензивный препарат центрального действия) возможно значительное повышение АД после резкой отмены терапии клонидином.

Назначение бета-адреноблокаторов в комбинации с антиаритмическими препаратами класса I (хинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон) может приводить к выраженному замедлению проводимости в предсердиях и усилению отрицательного инотропного эффекта.

При совместном применении с инсулином и пероральными гипогликемическими средствами следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (сердцебиение и тахикардию).

Не следует принимать бета-адреноблокаторы одновременно с антипсихотическими (нейролептиками) и анксиолитическими (транквилизаторами) препаратами. Поскольку прием этанола во время терапии бета-адреноблокаторами может приводить к резкому снижению АД, в период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от приема этанола.

В случае проведения хирургических вмешательств с использованием общей анестезии лечение препаратом следует постепенно отменить и предупредить анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Офтан ® Тимогель. Одновременное применение препарата Офтан ® Тимогель вместе с общими анестетиками может приводить к развитию компенсаторной тахикардии и выраженной артериальной гипотензии.

При одновременном применении циметидина и тимолола возможно повышение концентрации последнего в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Офтан ® Тимогель вместе с лидокаином (в/в введение) и йодсодержащими рентгеноконтрастными препаратами.

Условия хранения препарата Офтан ® Тимогель

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не замораживать.

Срок годности препарата Офтан ® Тимогель

После первого вскрытия хранить флакон, перевернув его вверх дном, в картонной пачке. Срок годности после вскрытия флакона — 4 недели.

Источник

Современная стратегия и тактика ведения детей с младенческими гемангиомами

Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра» № 4, 2020

Н.П. Котлукова 1,2 , д-р мед. наук, профессор, Н.К. Константинова 1,2 , И.И. Трунина 1,2 , д-р мед. наук, профессор, Н.Д. Тележникова 2 , Т.Р. Лаврова 2 , канд. мед. наук, А.Н. Гришкин 2 , Е.В. Карелина 2
1 ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва
2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы»

Ключевые слова: инфантильная гемангиома, пропранолол, лечение, β-блокаторы, сердечно-сосудистая система, синдром отмены
Keywords: infantile hemangioma, propranolol, treatment, β-blockers, cardiovascular system, rebound syndrome

Резюме. Статья посвящена актуальной проблеме – лечению младенческих гемангиом. Опыт применения пропранолола у 554 пациентов свидетельствует о его эффективности и безопасности. Авторским коллективом разработан протокол ведения пациентов с инфантильными гемангиомами различной локализации на всех этапах лечения. Особое внимание уделено кардиологическому аспекту наблюдения с применением современных методов инструментальной диагностики. Благодаря строгому следованию протоколу с использованием ультразвукового контроля в большинстве случаев удалось добиться полного излечения данной патологии, минимизировать нежелательные эффекты и избежать рецидивов (синдрома отмены). Эффективность разработанного протокола диагностики и лечения подтверждается клинической картиной и результатами инструментальных исследований.
Summary. The article is devoted to the actual problem of modern treatment of infant hemangiomas. The accumulated 10-year experience of using propranolol to 512 patients has shown its effectiveness and safety. The team of authors developed a protocol for managing patients with infantile hemangiomas of various localization at all stages of treatment. Special attention was paid to the cardiological aspect of patient monitoring using modern methods of instrumental diagnostics. Due to the clear application of the created protocol with the use of ultrasound control, in most cases, it was possible to achieve complete cure of this pathology, minimize the occurrence of undesirable effects and avoid the formation of relapses (rebound syndrome). The effectiveness of the developed algorithm of diagnosis and treatment is confirmed by both clinical results and the results of instrumental examinations.

Младенческие (инфантильные) гемангиомы (ИГ) – это распространенные доброкачественные сосудистые новообразования младенческого и раннего детского возраста, обладающие уникальными клиническими и гистопатологическими характеристиками. ИГ входят в большую группу сосудистых аномалий, современная классификация которых приведена в табл. 1. Данная классификация была принята на 20-й конференции Международного общества изучения сосудистых аномалий (International Society for the Study of Vascular Anomalies) в Мельбурне в апреле 2014 г. и пересмотрена в мае 2018 г. [1].

Таблица 1. Классификация сосудистых аномалий, предложенная Международным обществом изучения сосудистых аномалий (International Society for the Study of Vascular Anomalies) [1]

Сосудистые опухоли	Сосудистые мальформации
Доброкачественные • Инфантильная гемангиома • Врожденные гемангиомы (быстро инволютирующая, неинволютирующая, частично инволютирующая) • Веретеноклеточная гемангиома • Эпителиоидная гранулема • Пиогенная гранулема • Другие	Простые • Капиллярная мальформация • Венозная мальформация • Лимфатическая мальформация • Артериовенозная мальформация • Артериовенозная фистула
Пограничные • Капошиподобная гемангиоэндотелиома • Саркома Капоши • Опухоль Дабска • Другие	Комбинированные (больше двух) • Капиллярно-венозная мальформация • Капиллярно-лимфатическая мальформация • Капиллярно-артериовенозная мальформация • Лимфатико-венозная мальформация • Капиллярно-лимфатико-венозная мальформация • Капиллярно-лимфатико-артериовенозная мальформация • Капиллярно-венозно-артериовенозная мальформация • Капиллярно-лимфатико-венозно-артериовенозная мальформация
Злокачественные • Ангиосаркома • Эпителиодная гемангиоэндотелиома • Другие	Ассоциированные с другими аномалиями (синдромы) • Клиппеля-Треноне • Штурге-Вебера • Маффуччи • Сервелла-Мартореля • Протея • Другие

Актуальность проблемы ИГ очевидна в связи с высокой распространенностью, ранним началом заболевания (с периода новорожденности), частым развитием осложнений в виде изъязвлений, нагноений, кровотечений, а также возможным появлением функциональных и эстетических нарушений: подскладковые гемангиомы гортани способны стать причиной дыхательной недостаточности, гемангиомы печени – вызвать сердечную недостаточность и легочную гипертензию, гемангиомы периорбитальной области – амблиопию. Остаточные явления (рубцы, атрофия и фиброзно-жировые изменения) обусловливают усиление психологического стресса как у детей, так и у родителей 2. Распространенность данной патологии колеблется от 3 до 10% среди доношенных детей и достигает 30% среди недоношенных. У девочек ИГ встречаются в 3 раза чаще. Наиболее часто ИГ расположены в челюстно-лицевой области (до 60%) [7].

В своем развитии ИГ проходит следующие стадии:

• начальных проявлений,
• пролиферации (активного роста),
• начала инволюции (остановки роста, или стабилизации),
• выраженной инволюции,
• резидуальных проявлений.

Особенности ИГ – развитие в течение первых недель и месяцев жизни, быстрый рост с последующей постепенной медленной инволюцией, а также выявляемая при иммуногистохимическом исследовании продукция белка – транспортера глюкозы эритроцитарного типа (GLUT-1). Наиболее бурный рост наблюдается в течение первых 2 мес жизни ребенка, что является определяющим фактором при определении срока начала терапии. Завершается рост ИГ чаще всего к 5 мес жизни, после чего начинается процесс инволюции, который может продолжаться несколько лет.

Патогенез ИГ заключается в реактивном «опухолеподобном» росте тканей, в основе которого лежит пролиферация клеток эндотелия капилляров с дальнейшей инволюцией. Такие характеристики ИГ позволили В.В. Рогинскому и соавт. предложить термин «сосудистая гиперплазия», или «гиперплазия кровеносных сосудов» взамен термина «гемангиома». По мнению авторов, важно заменить термин «гемангиома» при обозначении данной патологии, поскольку представление о ней как об опухоли часто приводит к неадекватно агрессивному лечению, оправданному при опухолях, но неоправданному при обратимом реактивном процессе [8].

Этиология данных сосудистых образований не известна, но установлено, что играет роль наследственная предрасположенность, а также что триггером нередко становится гипоксия. Анализ течения беременности и родов позволил выявить следующие факторы риска: плацентарная недостаточность (предлежание плаценты, отслойка плаценты, плацентит), угроза выкидыша и медикаментозное сохранение беременности, многоплодная беременность (в том числе после экстракорпорального оплодотворения), обвитие пуповины, преэклампсия, внутриполостные инвазивные диагностические вмешательства (амниоцентез, биопсия трофобласта), анемия во время беременности, возраст матери >35 лет. Вероятно, гипоксия плода в результате воздействия вышеперечисленных факторов является пусковым моментом для роста капиллярной сети как компенсаторной реакции, направленной на улучшение питания тканей [3]. Основными регуляторами ангиогенеза являются VEGF (васкулоэндотелиальный фактор) и FRF (фактор роста фибробластов), уровень которых повышается в фазе пролиферации и снижается в фазе стабилизации и инволюции.

В настоящее время выделяют различные формы и типы ИГ (табл. 2) [1].

Таблица 2. Формы и типы младенческих гемангиом

Формы	Типы
Очаговая	Поверхностная
Множественная	Глубокая
Сегментарная	Смешанная (поверхностная + глубокая)
Пограничная	Ретикулярная (абортивная) с минимальным ростом и др.

Клиническая картина ИГ определяется стадией поражения. Стадия первичных проявлений характеризуется появлением участка покраснения кожи или слизистой оболочки. Постепенно участок увеличивается в размерах и приобретает насыщенную ярко-красную или багрово-синюю окраску, что характеризует стадию пролиферации. ИГ становится плотной и горячей при пальпации, повышается ее местная температура. В стадии стабилизации наблюдается остановка роста и побледнение очага сосудистого поражения, которое происходит постепенно, как правило от центра к периферии. В стадии выраженной инволюции очаг гиперплазии уменьшается в размерах, приобретает еще более светлый оттенок. Продолжительность стадий зависит от времени образования сосудистого поражения, начальной площади поражения, объема вовлеченных в процесс тканей, проводимой терапии. Конечным этапом раз вития является стадия резидуальных проявлений – телеангиоэктазий на коже или объемных фиброзно-жировых комплексов в толще тканей. Следует от метить, что самопроизвольную инволюцию претерпевают 70-90% сосудистых поражений, лишь 10% требуют терапии. К факторам, определяющим необходимость лечения ИГ, относятся локализация, распространенность, глубина, множественность сосудистых образований, наличие ассоциированных аномалий, таких как PHACE(S)-синдром (posterior fossa abnormality, hemangioma, arterial anomaly, cardiac defects, eye abnormality, sterna defect) и lumbar-синдром, а также осложнения, вызывающие функциональные и косметические дефекты.

В связи с разнообразием сосудистых патологий важна своевременная и правильная диагностика ИГ. В первый раз ребенок может попасть в поле зре ния педиатра, хирурга, кардиолога, онколога. Диагностика включает клинический осмотр ребенка со сбором подробного анамнеза течения беременности и оценкой стадии развития образования. Для уточнения объема и глубины поражения, определения его гемодинамических особенностей, топографии, а также с целью дифференциальной диагностики используются ультразвуковые методы. Детальная оценка топографии в случае необходимости хирургического вмешательства производится при помощи магнитно-резонансной или компьютерной томографии с контрастированием. Морфологические исследования (гистологическое, иммуногистохимическое) проводятся с целью оценки пролиферативной активности клеток эндотелия и определения уровня специфических белков-маркеров.

Для лечения ИГ традиционно применялись консервативные и инвазивные методы лечения. Выбор метода зависит от возраста пациента, размера и локализации патологического очага, стадии его развития. Из лекарственных средств использовались глюкокортикостероиды, винкристин, интерферон, а из инвазивных методов – криодеструкция, лазерная хирургия, рентгенотерапия, склерозирование и эмболизация питающих сосудов, хирургическое удаление. В настоящее время ряд применявшихся ранее методов нельзя считать адекватными. Использование лазера наиболее оправданно при небольших очагах гиперплазии кровеносных сосудов в стадии активного роста и при коррекции резидуальных проявлений. Хирургический метод лечения применяется в стадии инволюции, когда имеются остаточные деформации кожи, атрофические и гипертрофические рубцы, участки растянувшейся, потерявшей эластичность кожи, а также остаточная фиброзно-жировая ткань в избыточном объеме, что вызывает значительные эстетические и функциональные нарушения. Преимущество хирургического лечения именно на стадии инволюции обусловлено более низким риском кровотечения и потенциально меньшим размером очага в связи с естественным течением процесса [9].

После случайного открытия влияния пропранолола на ИГ в 2008 г. в Европе медикаментозная терапия пропранололом стала самым распространенным консервативным методом лечения ИГ во всем мире, эффективность которого доказана [10, 11].

Пропранолол хорошо известен кардиологам. Он с успехом применяется для лечения тахиаритмий, артериальной гипертензии, тиреотоксикозов, кардиомиопатий, сердечной недостаточности, врожденных пороков сердца с подклапанным стенозом легочной артерии. Терапевтический эффект препарата заключается в снижении артериального давления, умень шении частоты сердечных сокращений, купировании тахикардии. При тетраде Фалло пропранолол применяется для купирования и профилактики одышечно-цианотических приступов. В то же время препарат оказывает отрицательный инотропный эффект, снижая сократительную функцию миокарда и потребность миокарда в кислороде. Пропранолол влияет на показатели гликемии. Его метаболизм происходит в печени. Таким образом, используя пропранолол для лечения, необходимо учитывать возможность появления нежелательных эффектов. Доза препарата для лечения вышеуказанных состояний колеблется от 1 до 8 мг/кг/с.

Пропранолол относится к неселективным β-блокаторам, он конкурентно блокирует как β-1-адренорецепторы, находящиеся в сердце, так и β-2-адренорецепторы, которые преимущественно локализуются в бронхах и в периферических сосудах. Случайно обнаруженный положительный эффект пропранолола при лечении ИГ, во-первых, основан на способности препарата осуществлять периферическую вазоконстрикцию, в том числе и в сосудах гемангиом, благодаря частичному подавлению образования и высвобождения оксида азота (NO). Во-вторых, пропранолол ингибирует процессы ангиогенеза, снижая экспрессию VEGF и FGF, участвующих в процессах ангиогенеза. В процессе ангиогенеза также принимают участие матриксные металлопротеиназы (ММР-2 и ММР-9), уровень которых повышается в фазе пролиферации ИГ. Их деятельность регулируется β-адренорецепторами. Пропранолол ингибирует деятельность ММР-2 и ММР-9, снижая тем самым активность процессов ангиогенеза. В-третьих, установлено, что пропранолол запускает процессы апоптоза эндотелиальных клеток [12, 13].

В результате вазоконстрикции уменьшается скорость кровотока в гемангиоме, сосудистое образование меняет цвет на более бледный, изменяется его напряженность и снижается местная температура. Данные изменения наблюдаются уже в 1-2-е сутки приема препарата. Это соответствует ранней фазе обратного развития сосудистой гиперплазии. Затем рост сосудистого образования прекращается и начинается медленный регресс с частым формированием остаточных фиброзно-жировых изменений.

До недавнего времени терапия ИГ пропранололом проводилась с отступлениями от инструкции по применению препарата, в связи с чем она оказывалась возможной только после получения разрешения этического комитета медицинского учреждения и информированного согласия родителей [14].

В настоящее время пропранолол официально зарегистрирован для лечения пролиферирующих ИГ, требующих системной терапии. Это новый стандарт лечения, в том числе в России. Выпускается препарат «Гемангиол» – специальная пероральная форма про пранолола для детей в виде сиропа. Один миллилитр раствора содержит 3,75 мг пропранолола. Рекомендуемая доза 2-3 мг/кг/с. В многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях «Гемангиола» выявлена положительная динамика после 5 нед лечения у 88% пациентов, а к 24-й неделе терапевтическая эффективность была доказана у 60% больных [15]. После получения убедительных доказательств эффективности и безопасности препарат был включен в европейские и американские рекомендации по лечению ИГ, став первым и единственным на сегодняшний день препаратом, одобренным для лечения данной патологии [16, 17].

Применение других β-блокаторов, в частности атенолола и надолола, которые также назначаются как в России, так и за рубежом, относятся к терапии off-label [16]. Кроме того, следует отметить, что атенолол обладает большей кардиоселективностью, чем пропранолол, следовательно, имеет большее влияние на сердечно-сосудистую систему.

С 2010 г. нами накоплен большой опыт успешно го применения пропранолола в терапии ИГ. Прошли лечение 554 ребенка раннего возраста с ИГ различной локализации, включая пациентов с ИГ печени, подскладковыми ИГ гортани и детей в наиболее тяжелом состоянии – с РНАСЕ(S)-синдромом. Возраст пациентов к началу терапии варьировал от 1 мес до 4,5 года 18. С 2019 г. по настоящее время 42 ребенка прошли лечение препаратом «Гемангиол».

В сотрудничестве с кафедрой госпитальной педиатрии им. В.А. Таболина Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова в кардиологическом отделении Детской городской клинической больницы (ДГКБ) им. З.А. Башляевой осуществлено обследование и лечение этих детей согласно разработанному протоколу [22].

Протокол обследования и ведения пациентов с ИГ состоит из 4 этапов.

На I этапе выявляются показания к системно му лечению младенческих гемангиом пропранололом, проводится базовое обследование, включающее обследование сердечно-сосудистой системы, и при отсутствии противопоказаний назначается терапия пропранололом с постепенным титрованием дозы препарата. Параллельно контролируется наличие или отсутствие нежелательных эффектов на фоне терапии. Одно из важнейших исследований на данном этапе – ультразвуковое исследование (УЗИ). В ходе него определяется толщина сосудистого образования и количество сосудов; в доплеровском режиме оценивается линейная скорость кровотока (ЛСК) и индекс резистентности в питающих и интрапаренхиматозных сосудах.

II этап лечения осуществляется в амбулаторных условиях под наблюдением педиатра и детского кардиолога. Он заключается в правильном и регулярном приеме препарата, коррекции его дозы на фоне изменяющейся массы тела ребенка, проведении регулярных обследований и фотодокументировании.

III этап – динамическое стационарное обследование, которое осуществляется каждые 3 мес в течение всего периода лечения, а также после его завершения. III этап включает кардиологическое и обще клиническое обследование, а также динамическое УЗИ сосудов ИГ. Кроме этого, корректируется доза препарата, регистрируются возможные нежелательные кардиальные и экстракардиальные эффекты, а также принимается решение о сроках завершения терапии.

IV этап начинается после отмены терапии пропранололом, когда ребенок вновь проходит обследование. На данном этапе важно исключить наличие синдрома отмены (рецидивов).

Средний возраст обследованных к началу лечения составил 3 мес. До начала терапии пропранололом у всех пациентов с ИГ проводилось фотодокументирование и определялись исходные ультразвуковые параметры – толщина, размеры ИГ, а также характеристики кровотока (рис. 1-3). Исследование осуществлялось с использованием ультразвукового аппарата экспертного уровня Toshiba Aplio 500.

Рис.1. Ультразвуковое исследование инфантильной гемангиомы. Измерение толщины сосудистого образования в области правой околоушной железы

Рис. 2. Ультразвуковое исследование инфантильной гемангиомы в режиме доплерографии. Линейная скорость кровотока по питающему сосуду в области правой околоушной железы

Рис. 3. Ультразвуковое исследование инфантильной гемангиомы в режиме доплерографии. Множественность сосудов. Линейная скорость кровотока по интрапаренхиматозным сосудам в области правой околоушной железы

Во всех случаях на фоне системной монотерапии пропранололом у пациентов был отмечен быстрый и стойкий эффект: уже на этапе подбора дозы наблюдалась инфолюция ИГ, которые становились более бледными, менее напряженными. При этом положительный эффект был зафиксирован как при ИГ, находящихся в стадии пролиферации, так и при ИГ в стадии инволюции. Дети были выписаны из стационара для продолжения лечения в домашних условиях под наблюдением педиатра и кардиолога с диагнозом «стадия начала медикаментозной инволюции». Положительная динамика была явной как в течение 1-го месяца с момента назначения лечения, так и при каждом обследовании с целью коррекции дозы препарата (по мере увеличения массы тела). Анализ показал, что наиболее заметным положительный эффект был у тех детей, у которых лечение пропранололом начато в первые 2 мес жизни и которые ранее не проходили другого лечения.

Наибольший эффект от терапии получен в первые 6 мес. Об эффективности терапии свидетельствовали фотодокументы, предоставляемые родителями, и данные контрольных УЗИ (снижение ЛСК, уменьшение числа функционирующих сосу дов и глубины поражения). У детей, начавших лечение в возрасте 1 мес жизни, через 3 мес лечения отмечен наиболее значительный регресс сосудистых гиперплазий. Толщина мягких тканей в области ИГ уменьшилась на 65% от исходной, количество функционирующих сосудов – на 86%. ЛСК по питающим сосудам снизилась на 53% от исходной, по крупным интрапаренхиматозным сосудам – на 32%, по поверхностным – на 27%.

Ввиду гипотензивного и антиаритмического действия пропранолола всем пациентам требовался контроль состояния сердечно-сосудистой системы. О его необходимости свидетельствовали и результаты исходного кардиологического обследования: у 6% детей были выявлены врожденные пороки сердца, включая такой критический порок сердца, как коарктация аорты. У 1 ребенка имела место кардиомиопатия – синдром некомпактного миокарда левого желудочка, у 2 пациентов – симптомы сердечной недостаточности. У 3 детей наблюдались хромосомные и моногенные синдромы.

Через 3 мес от начала терапии по данным холтеровского мониторирования у всех детей среднесуточная частота сердечных сокращений снизилась на 8% – до 120,0±9,1 в мин (Ме±σ). Максимальное снижение этого показателя по данным офисных измерений составило 20,31 в мин (р = 0,01). Артериальная гипотензия зафиксирована у 3% пациентов. После завершения терапии у всех детей частота сердечных сокращений восстановилась. Значимое снижение сократительной способности миокарда по данным эхокардиографии выявлено у 1 ребенка. По результатам суточного холтеровского мониторирования АВ-блокада I степени выявлена у 17% больных, а паузы сердечного ритма, превышающие норму, – у 5%. У 3 детей паузы ритма сердца возникали во время аффективно-респираторных пароксизмов, сопровождаясь синкопальными состояниями. У этих детей терапия пропранололом была отменена.

Помимо оценки влияния пропранолола на состояние сердечно-сосудистой системы на фоне лечения и после ее завершения анализировались и возможные экстракардиальные нежелательные эффекты. Зафиксировано повышение уровня печеночных трансаминаз (АСТ у 17% больных, АЛТ у 2%), нейтропения – у 5%, гипогликемия – у 5%. У 3 детей вследствие неправильного приема препарата на дому (нерегулярно и натощак) развилось острое гипогликемическое состояние, потребовавшее их срочной госпитализации. Нарушение сна было от мечено только у 1 ребенка. Бронхообструктивный синдром стал причиной отмены препарата у 1 недоношенного пациента, имевшего признаки бронхолегочной дисплазии. В остальных случаях присоединения бронхообструкции во время острой вирусной инфекции препарат отменяли временно. У 1 ребенка имела место спленомегалия с гиперспленизмом и анемией I-II степени. У 3 детей отмечалось снижение температуры конечностей в первые 48 ч приема препарата, что обусловлено спазмом периферических сосудов.

Средняя продолжительность лечения пропранололом составила 15 мес. Дети с недоношенностью и задержкой внутриутробного развития в анамнезе, токсикозом и/или многоводием у матери во время беременности проходили лечение в среднем на 3,2 мес дольше. Наиболее длительно лечились дети с РНАСЕ(S)-синдромом, ИГ периорбитальной области, области околоушных желез. Продолжительность лечения в каждом случае определялась индивидуально по показателям ЛСК в сосудах ИГ. Нами установлены объективные критерии (скоростные параметры) оценки необходимости постепенной от мены терапии.

Благодаря индивидуальному подходу синдром отмены наблюдался лишь у 3% наших пациентов, только у половины этих детей потребовалось продление лечения пропранололом. Группу риска синдрома отмены составили дети с РНАСЕ(S)-синдромом, сегментарными гемангиомами и дети, имеющие синдромальную форму патологии. По поводу остаточных явлений (телеангиэктазий, синдрома избыточной кожи, фиброзно-жировых изменений) после завершения терапии проводилась консультация хирургов и специалистов по лазеротерапии. Местное использование пропранолола в виде аппликаций (0,5% раствора тимолола) давало эффект в ходе многомесячного применения лишь при поверхностных младенческих гемангиомах не больших размеров.

Клинический пример

Пациентка Г. в возрасте 9 мес 23 дней впервые поступила в отделение кардиологии ДГКБ им. З.А. Башляевой. Из анамнеза известно, что ребенок родился от матери 32 лет, от первой беременности, протекавшей на фоне стресса, с угрозой прерывания на 24-й неделе (мать находилась на стационарном лечении, получала генипрал). Роды первые, самостоятельные, преждевременные на 34-35-й неделе (раннее излитие околоплодных вод), безводный промежуток 24 ч. Масса тела при рождении – 2700 г, длина 46 см, оценка по шкале Апгар 8 баллов. Привита БЦЖ и от гепатита в родильном доме.

После выписки из родильного дома мать обратила внимание на красное пятно больших размеров в области левого плеча. Осмотрена хирургом в возрасте 13 с. ж. (рис. 4). Заподозрена младенческая гемангиома. Рекомендовано наблюдение. На 3-й неделе жизни начался бурный рост сосудистого образования, постепенно оно приобрело бугристость, появились изъязвления (рис. 5, 6). Хирург по-прежнему рекомендовал продолжить динамическое наблюдение. В возрасте 7 мес получена консультация онколога. Поставлен диагноз: Смешанная гемангиома в области плеча. Стадия стабилизации с признаками регресса. Онколог также рекомендовал наблюдение с контрольным осмотром в возрасте 1 года.

Рис. 4. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча на 13-е сутки жизни (стадия начальных проявлений)

Рис. 5. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча на 23-и сутки жизни (стадия начала пролиферации)

Рис. 6. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча в возрасте 4 мес (стадия пролиферации

Из средств массовой информации мать узнала о возможности лечения пропранололом, в частности в отделении кардиологии ДГКБ им. З.А. Башляевой. При поступлении (рис. 7) девочке был поставлен диагноз: смешанная младенческая гемангиома в области мягких тканей левого плеча, осложненная изъязвлениями. По данным УЗИ толщина сосудистого образования составила 20-25 мм, ЛСК была очень высокой: в питающих сосудах – 124 см/с, в крупных интрапаренхиматозных сосудах – 64 см/с, в мелких – 40 см/с. После исходного базового кардиологического обследования при отсутствии противопоказаний девочке в возрасте 10 мес с 17.07.2017 начата терапия пропранололом.

Уже за период нахождения в стационаре отмечена положительная динамика – уменьшение яркости и напряженности ИГ, появление большей складчатости. Изъязвления сохранялись, кровоточили. Была добавлена местная терапия кремом «Аргосульфан».

После стабилизации состояния и подбора терапии девочка была выписана; назначенное лечение продолжалось. Ребенок регулярно поступал в отделение каждые 3 мес для обследования и коррекции терапии. В ходе каждой госпитализации проводилась коррекция дозы пропранолола в соответствии с изменяющейся массой тела.

Инволюция протекала медленно; в январе 2018 г. (через 6 мес от начала лечения) в области одной из эпителизировавшихся прежде язв сформировался абсцесс, вскрытие которого не было осложнено кровотечением. Из нежелательных экстракардиальных явлений имела место нейтропения I степени, диагностированная через 3 мес от начала лечения. По данным УЗИ, проведенного в возрасте 1 года 11 мес (продолжительность лечения 1 год 1 мес), отмечено уменьшение толщины ИГ с 25 до 10 мм, ЛСК со 124 до 66 см/с в питающем сосуде, с 64 до 28 см/с в крупных интрапаренхиматозных сосудах и с 40 до 15 см/с в мелких сосудах. На месте язв формировались рубцы. Терапия была продолжена (рис. 8).

Спустя 3 мес толщина ИГ составила 5-7 мм, ЛСК в питающем сосуде – 53 см/с, в крупных интрапаренхиматозных сосудах – 17 см/с, в мелких – 10 см/с. Нейтропении не было.

В августе 2019 г. при достижении ЛСК по мелким сосудам 8 см/с и при дозе пропранолола 2,75 мг/кг/с была начата постепенная отмена терапии. На фоне уменьшения дозы (2 мг/кг/с) появились клинические признаки синдрома отмены – покраснение кожи, в связи с чем дальнейшее снижение дозы было прекращено и лечение продлено еще на 3 мес с последующим медленным снижением дозы вплоть до полной отмены 20.06.2020.

Таким образом, лечение было полностью завершено в возрасте 3 лет 4 мес, а общая продолжительность монотерапии пропранололом составила 2 года 6 мес. Признаков синдрома отмены после завершения лечения не было. Данные УЗИ через 2 нед после завершения лечения свидетельствовали об инволюции ИГ: в области наружной поверхности левого плеча определялась подкожно-жировая клетчатка толщиной 8 мм, структура обычной эхогенности с мелкими гиперэхогенными включениями фиброзной ткани. В режиме цветокодирования лоцировались единичные сосуды в 1 ультразвуковом срезе с ЛСК 8 см/с. Индекс резистентности сосудов составил 0,76. Резидуальные изменения заключались в фиброзно-жировых изменениях в виде дряблой и избыточной кожи, а также небольших рубцах в местах бывших изъязвлений (рис. 9).

Рис. 7. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча, осложненная изъязвлением в возрасте 9 мес 23 дней (при поступлении)

Рис. 8. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча в возрасте 1 года 11 мес на фоне лечения пропранололом (продолжительность монотерапии 1 год 1 мес) (стадия инволюции)

Рис. 9. Смешанная инфантильная гемангиома мягких тканей левого плеча у пациентки в возрасте 3 лет 4 мес после отмены пропранолола (продолжительность монотерапии 2 года 6 мес) (стадия резидуальных изменений)

Данный клинический пример наглядно демонстрирует неоправданность длительного режима наблюдения обширной смешанной младенческой гемангиомы с бурным ростом, упущение адекватного «окна возможностей», что привело к позднему старту терапии, развитию осложнений в виде изъязвлений и нагноений, очень медленной инволюции сосудистой патологии, появлению синдрома отмены и формированию достаточно грубых резидуальных изменений с косметическим дефектом. Дополнительных нежелательных эффектов не выявлено. Рецидивов нейтропении не было. Девочка начала посещать детский сад, что привело к появлению вопросов как у самого ребенка, так и окружающих ее сверстников по поводу кожных изменений на руке. У пациентки возникли симптомы психологического дискомфорта. Рекомендована консультация специалиста по лазеротерапии.

Заключение

Накопленный в отделении кардиологии ДГКБ им. З.А. Башляевой опыт применения неселективного β-адреноблокатора пропранолола в рамках созданного авторами протокола ведения пациентов с ИГ свиде тельствует об эффективности и целесообразности данного вида лечения как 1-й линии терапии. Об эффективности лечения свидетельствуют фотодокументы и показатели УЗИ, позволяющие в динамике оценивать толщину ИГ, количество сосудов, ЛСК, а также индекс резистентности. К процессу фотодокументирования всегда привлекаются родители, что делает их активными участниками лечебного процесса. В отдельных случаях для оценки эффективности лечения применялась компьютерная томография с контрастированием. Динамическое УЗИ с доплерографией на фоне лечения пропранололом и сразу после его окончания способствовало установлению индивидуальной продолжительности лечения и максимальному снижению часто ты синдрома отмены – до 3%.

Включение в протокол обследования детей с ИГ тщательного лабораторно-инструментального, в том числе кардиологического обследования с проведением эхокардиографии, суточного мониторирования электрокардиограммы (до назначения терапии пропранололом, во время и после ее завершения), позволило своевременно выявить нежелательные эффекты, провести коррекцию дозы препарата или полностью отменить терапию. Несомненно, суточное холтеровское мониторирование – более информативный, объективный и, соответственно, эффективный метод оценки безопасности лечения по сравнению со стандартной электрокардиографией.

Тщательный анализ как кардиальных, так и экстракардиальных нежелательных эффектов позволил нам выявить пациентов, составляющих группу риска. Это дети с синдромальной формой патологии, недоношенные дети, дети с PHACE(S)- и lumbar-синдромами.

Составленный и внедренный в клиническую практику алгоритм ведения пациентов с ИГ дал нам возможность избежать применения более агрессивных методов лечения, а применение неселективного β-блокатора пропранолола под контролем детского кардиолога обеспечило безопасность назначенного лечения.

Целесообразно начинать консервативную терапию пропранололом с первых месяцев жизни ребенка в стадии активного роста ИГ до применения других видов лечения и до развития таких осложнений, как амблиопия, сердечная и дыхательная недостаточность, изъязвления, кровотечения, нагноения. Позднее начало терапии чревато формированием косметических дефектов, требующих дополнительной коррекции. Режим наблюдения, предлагаемый хирургами, часто является неоправданным.

Лечение пропранололом должно осуществляться и контролироваться врачом-кардиологом.

Строгое соблюдение протокола с проведением 1-го этапа лечения в кардиологическом стационаре, предварительное общеклиническое и кардиологическое обследование для выявления противопоказаний к терапии, постепенный подбор дозы препарата, тщательное наблюдение за ребенком в ходе всего периода лечения, а также постепенная отмена лечения позволяют получить достаточный клинический эффект, минимизировать либо полностью исключить нежелательные явления.

Источник