Новейшие способы лечения рака кишечника

Новейшие способы лечения рака кишечника

Несмотря на пандемию коронавируса и необычный формат проведения съезда, последний оказался богатым на события как для рака ободочной, так и для рака прямой кишки. Важными и интересными были сообщения о новых исследованиях, обновленных данных по уже проведенным программам, а также по новым лекарственным препаратам.

В этом году не обошли стороной сообщения по лечению местнораспространенных форм опухоли ободочной и прямой кишки. Первым, довольно значимым событием явилось представление данных исследования IDEA. В связи с тем, что при изучении в 2018 г. результатов 6 исследовании адъювантной терапии рака ободочной кишки (TOSCA, SCOT, IDEA FRANCE, ACHIENE, HORG, CALGB/SWOG80702) не было получено статистически достоверных данных, указывающих на то, что терапия в течение 3 месяцев не уступает по общей выживаемости лечению в течение 6 месяцев [1]. Было проведено обновление данных для вторичной цели – изучения общей выживаемости (ОВ) [2]. Также проведен апдейт результатов по беспрогрессивной выживаемости (БПВ) с медианой наблюдения 6 лет, кроме того, выполнен подгрупповой анализ по этим показателям. Всего анализу подверглись 12 835 пациентов. Установлена статистически достоверная разница в снижении частоты 3-4 ст. периферической нейропатии с 16% при использовании режима FOLFOX в течение 6 месяцев до 3% при использовании САРОХ в течение 3 мес. Не выявлено разницы в 5-летней ОВ: при 3 мес. терапии она составила 82,4% против 82,8% при проведении лечения в течение 6 месяцев (HR=1,02; р=0,0583). Были подведены итоги:

1. Отсутствовала потеря эффективности у пациентов низкого риска при проведении 3 месяцев терапии САРОХ.
2. Минимальная потеря эффективности 3 месяцев САРОХ у пациентов высокого риска и 3 месяцев FOLFOX у больных низкого риска.
3. Значимая потеря при использовании 3 месяцев FOLFOX у больных высокого риска.

Прозвучали следующие выводы: 60% пациентов с III стадией рака ободочной кишки имеют низкий риск развития рецидива и им следует проводить 3 месяца CAPOX. 40% больных имеют высокий риск, большинству из них следует предложить все тот же CAPOX 3 месяца. Для тех, кто не желает терять 1-2% в эффективности, можно рекомендовать лечение в течение 6 месяцев.

Другим интересным исследованием было изучение целекоксиба в качестве дополнительного препарата к режиму FOLFOX, используемому в адъювантной терапии больных c III ст. рака ободочной кишки (результаты исследования CALGB/SWOG80702) [3]. Несмотря на то, что было получено незначительное улучшение 5-летней выживаемости на 0,9% при проведении лечения в течение 3 месяцев и на 3,5% – в течение 6 месяцев, разница оказалась статистически недостоверной (р=0,5252). Авторы планируют продолжить исследования архивных блоков с целью попытки установления молекулярно-биологических предикторов ответа на лечение.

Изучению роли неоадъювантной химиотерапии FOLFOX с или без панитумумаба у больных с местнораспространенным раком ободочной кишки было посвящено исследование FOxTROT [4]. 1053 пациента со стадией T3-4, N0-2, M0 были рандомизированы в первую группу, с 6 неделями оксалиплатин-фторпиримидин неоадъювантной и 18 неделями послеоперационной адъювантной химиотерапии, или во вторую группу, с 24 неделями только адъювантной химиотерапии. Дополнительно 279 пациентов с RAS(wt) рандомизированы на группы с или без панитумумаба в неоадъювантной химиотерапии. Преимущество в уменьшении рецидивов болезни, опухолевой регрессии наблюдалось у пациентов с Т4 опухолью, локализацией в левой половине ободочной кишки, и у больных с pMMR опухолью. Не отмечались противоопухолевые ответы у пациентов с dMMR.

Традиционно много работ было посвящено лечению метастатического колоректального рака. Среди большого многообразия работ можно выделить следующие.

Исследование II фазы PANDA [5] попыталось изучить возможность деэскалации интенсивности терапии у ранее нелеченных больных старше 70 лет с диким типом RAS/BRAF метастатического колоректального рака. В одной группе пациенты получали FOLFOX с панитумумабом, в другой – FU/LV с панитумумабом. Химиотерапия проводилась в среднем в течение 6 месяцев, в дальнейшем осуществлялась поддерживающая терапия панитумумабом. Медиана ВБП составила 9,6 мес. для FOLFOX и 9,1 мес. для FU/LV. Частота общего ответа и продолжительность ответа была схожей в обеих группах при меньшей токсичности FU/LV с панитумумабом. Этот режим был выбран в качестве приемлемой опции для III фазы исследования.

Весьма интересным событием, имеющим большой практический интерес, явилась II-III фаза рандомизированного клинического исследования сравнительного анализа эффективности гепатэктомии в сравнении с гепатэктомией и последующим проведением mFOLFOX6, проведенного в Японии [6]. Существующие рекомендации применения FOLFOX после резекции метастазов печени основываются в основном на экстраполяции результатов исследования группы EORTC 40983 [6]. В японском исследовании ранее нелеченным пациентам выполнялась резекция печени, в дальнейшем одна группа больных (n=151) получала 12 циклов mFOLFOX6, в другой (n=149) проводилось динамическое наблюдение. Результаты оказались довольно неожиданными. Подгруппа больных, кому проводилась химиотерапия, имела лучшие результаты 5-летней ВБП в сравнении с только хирургическим лечением: 49,8% и 38,7% соответственно. Тогда как анализ ОВ дал противоположные результаты: 5-летняя ОВ в группе с химиотерапией составила 71,2% против 83,1% при изолированном хирургическом лечении. Пациенты с адъювантной химиотерапией в исследовании имели большую частоту изолированных метастазов в легкие, экстрапеченочные и экстрапульмонарные очаги болезни в сравнении с группой больных, получивших только хирургическое лечение. Были выдвинуты предположения, объясняющие более низкую ОВ в группе больных с химиотерапией: низкая комплаентность и более высокая частота нежелательных явлений, ограниченная возможность использования оксалиплатина при возникновении рецидива опухоли. Сделан вывод об отсутствии необходимости проведения адъювантной химиотерапии у пациентов после резекции печени.

Важным событием на ASCO 2020 явилось представление результатов рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-177 [7], где в первой линии лечения пациентов метастатическим колоректальным раком с MSI-H/dMMR монотерапия пембролизумабом сравнивалась со стандартной химиотерапией. Результаты этого исследования показали превосходство пембролизумаба в увеличении времени выживаемости без прогрессии: 16,5 мес. в сравнении с 8,2 мес. при проведении химиотерапии (р=0,0002). Ответ опухоли на лечение составил 43,8% на терапии пемброизумабом и 33,1% на химиотерапии.

Таким образом, пембролизумаб становится новым стандартом лечения в первой линии терапии у пациентов с MSI-H метастатическим колоректальным раком.

Другое исследование оценивало безопасность и эффективность комбинации регорафениба и авелумаба у пациентов после ≥1 линии системной терапии метастатического колоректального рака без MSI-H [8]. Из 40 пациентов 28% имели уменьшение размеров опухоли, 53,5% – стабилизацию опухолевого процесса. Медиана ВБП составила 3,6 мес., ОВ – 10,8 мес., что является более значимыми результатами в сравнении с группой исторического контроля. Длительные ответы наблюдались у больных с увеличенной инфильтрацией опухоли CD8+ к 1 дню 2-го цикла.

Еще одним лекарственным препаратом пополнился арсенал лечебных средств, используемых при лечении рефрактерных пациентов с метастатическим колоректальным раком, имеющих IHC 3+, IHC 2+/ISH+. Препарат трастузумаб дерукстекан (T-DXd), представляющий из себя конъюгат лекарственного противоопухолевого препарата ингибитора топоизомеразы I и гуманизированного анти-Her2 моноклонального антитела, продемонстрировал высокую эффективность в исследовании DESTINY-CRC01 [9]. Использование T-DXd в дозе 6,4 мг/кг 1 раз в 21 день у пациентов, рефрактерных к стандартной терапии, позволило получить 45,3% общего противоопухолевого ответа на лечение и медиану выживаемости до прогрессии 6,9 мес. Интересно, что 30,2% больных уже ранее, до начала исследования, получали анти-Her2 терапию, тем не менее, у большинства из них была получена резорбция опухоли.

Долгожданным событием в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком можно считать появление нового лекарственного препарата AMG 510 – малой молекулы необратимого ингибитора KRASG12C [10]. В исследование включались пациенты, ранее получавшие лекарственную терапию. Объективный противоопухолевый эффект составил 12%, контроль болезни – 80%. Нежелательные явления наблюдались у 47,6%.

В этом году были представлены предварительные результаты исследования OPRA из MSKCC (США) [11]: применение органосохраняющего подхода у ранее нелеченных пациентов II/III ст. рака прямой кишки. После включения в исследование 324 пациента рандомизировались на 2 группы. Первая группа получала на первом этапе химиолучевое лечение (ХЛТ) → 2 цикла химиотерапии FOLFOX/CAPEOX 4 месяца, второй группе начинали лечение с FOLFOX/CAPEOX 4 месяца → ХЛТ. Лучевую терапию СОД = 50 Гр сочетали с приемом капецитабина 825 мг/м 2 или непрерывной инфузией ФУ 225 мг/м 2 /день. В дальнейшем проводилось рестадирование с помощью эндоскопического обследования с биопсией и МРТ. В случае отсутствия полной резорбции пациентам выполняли хирургическое лечение, при наличии полной ремиссии проводилось тщательное динамическое наблюдение. Дополнительно проводилось сравнение больных с историческим контролем (ХЛТ → хирургическое лечение → ХТ). При медиане наблюдения 2,26 года не было получено различий в ВБП и выживаемости свободной от отдаленных метастазов в группах сравнения. Однако отмечено увеличение количества больных без последующего хирургического лечения в группе, где проводилось (ХЛТ) → 2 цикла химиотерапии (р=0,007). Не было получено разницы в историческом контроле в сравнении с группой пациентов без хирургического лечения.

Еще одна работа, в которой объектом исследования были пациенты с раком прямой кишки, – исследование III фазы PRODIGE 23 [12]. Целью исследования было сравнение эффективности неоадъювантной терапии с mFOLFIRINOX и предоперационного курса ХЛТ у больных местнораспространенным раком прямой кишки. Часть больных получала ХЛТ в дозе 50,4 Гр в сочетании с приемом капецитабина 1600 мг в сутки → тотальная мезоректумэктомия (ТМЭ) → 12 циклов mFOLFOX6. Другая часть пациентов начинала лечение с проведения 6 циклов mFOLFIRINOX (без болюсного введения ФУ) → ХЛТ → ТМЭ → 6 циклов mFOLFIRINOX.

Частота полных патоморфологических ответов (ypT0N0) была выше в группе с неоадъювантной химиотерапией mFOLFIRINOX – 27,8% в сравнении с ХЛТ – 12,1% (р0,001). 3-летняя ВБП и 3-летняя выживаемость, свободная от отдаленных метастазов, также были достоверно выше в группе с неоадъювантной химиотерапией в сравнении с ХЛТ – 75,7% и 68,5%, 78,8% и 71,7% соответственно.

Авторами предложено рассматривать неоадъювантную терапию mFOLFIRINOX в качестве новой опции в лечении пациентов с Т3-Т4 ректальным раком.

Рандомизированное исследование III фазы RAPIDO попыталось ответить на вопрос, как можно уменьшить частоту появления отдаленных метастазов без увеличения локальных рецидивов у пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки с высоким риском (T4a/b, N2) [13]. Пациентам в стандартной группе проводили на первом этапе лучевую терапию 5,5 недель, через 8 недель выполнялось хирургическое лечение, в дальнейшем проводилась адъювантная терапия FOLFOX/CAPEOX в течение 24 недель. В экспериментальной группе вначале также проводили лучевое лечение, но более коротким режимом – 5×5 Гр, далее проводили FOLFOX/CAPEOX в течение 18 недель, затем выполняли хирургическое лечение.

Было получено снижение риска рецидива болезни, связанного с лечением, на 7%, риска появления отдаленных метастазов на 7%, увеличение частоты полных патоморфологических ответов с 14% до 28%, весь период лечения был менее продолжительным при проведении экспериментального варианта. Однако этот режим лечения не оказал влияния на 3-летнюю ОВ: в обеих группах она составила 89%.

1. Grothey A, et al. Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2018; 378: 1177-1188.
2. Sobrero A, et al. Overall survival (OS) and long-term disease-free survival (DFS) of three versus six months of adjuvant (adj) oxaliplatin and fluoropyrimidine-based therapy for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): Final results from the IDEA (International Duration Evaluation of Adj chemotherapy) collaboration. ASCO 2020, abstr. 4004.
3. Meyerhardt J, et al. Celecoxib in addition to standard adjuvant therapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin (FOLFOX) in stage III colon cancer: Results from CALGB/SWOG 80702. ASCO 2020, abstr. 4003.
4. Seligmann J, et al. FOxTROT: neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with or without panitumumab (Pan) for patients (pts) with locally advanced colon cancer (CC). ASCO 2020, abstr. 4013.
5. Lonardi S, et al. First-line FOLFOX plus panitumumab versus 5FU plus panitumumab in RAS-BRAF wild-type metastatic colorectal cancer elderly patients: The PANDA study. ASCO 2020, abstr. 4002.
6. Kanemitsu Y, et al. A randomized phase II/III trial comparing hepatectomy followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: JCOG0603 study. ASCO 2020, abstr. 4005.
7. Andre T, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study. ASCO 2020, abstr. LBA4.
8. Cousin S, et al. REGOMUNE: A phase II study of regorafenib plus avelumab in solid tumors – Results of the non-MSI-H metastatic colorectal cancer (mCRC) cohort. ASCO 2020, abstr. 4019.
9. Siena S, et al. A phase II, multicenter, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): DESTINY-CRC01. ASCO 2020, abstr. 4000.
10. Fakih M, et al. CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer. ASCO 2020, abstr. 4018.
11. Garcia-Aguilar J, et al. Preliminary results of the organ preservation of rectal adenocarcinoma (OPRA) trial. ASCO 2020, abstr. 4008.
12. Conroy T, et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. ASCO 2020, abstr. 4007.
13. Hospers G, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before TME in locally advanced rectal cancer: The randomized RAPIDO trial. ASCO 2020, abstr. 4006.

Источник