Микробиологические способы стабилизации консерванты

Стабилизация р-ров для инъекций в ампулах. Стабилизаторы. Консерванты. Газовая защита

Стабилизация: физические, химические и микробиологические процессы.

Стабильность лекарственных средств зависит от: температуры хранения; освещенности; состава окружающей атмосферы; способа приготовления; вспомогательных веществ; вида лекарственной формы (особенно ее агрегатного состояния); упаковки.

Химические методы стабилизации основаны на добавлении химических веществ — стабили­заторов, антиоксидантов и консервантов.

Физические методы базируются на:

— защите действующих веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды;

— применении действующих и вспомогательных веществ высокой степени очи­стки;

— использовании современного технологического оснащения;

— применении результатов научных исследований в технологии лекарственных форм;

— применении неводных растворителей, обезвоживание лекарственных средств, ампулирование в токе инертных газов.

Таким образом, стабильность лекарственного средства — это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фар­макологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмот­ренного нормативной документацией (НД).

Химическая стабилизация инъекционных р-ров зависит; от качества исх. в-в; от класса и марки стекла ампул и флаконов; от наличия О₂ в Н₂О и растврорителях; от рН р-ров; от наличия ионов тяжелых Ме; от условий хранения.

Основной принцип стабилизации ЛС предусм. максимальное устранение факторов, способств. изменению ЛС.

2 подхода ст-ции св-в стерилизуем.систем: 1) хим. – введен. добавок, кот. способны эффективно реагир. с прод. радиолиза воды и предотвращ. разложен. лек-ва; 2) более безопасн. – предвар. замораживан. р-ров ЛВ до низк. t, при кот. наступ. микрокристаллизац. ЛВ: повышается их радиацион. устойчив. Такую ст-цию выдерживают р-ры витаминов, радиофарм. препаратов, прозерина, АТФ, р-ры и суспензии инсулина. К физ. методам м. отнести: раздельное ампулирован. в-ва и р-ля, соблюден. принципа газов. защиты, подбор амп. из химич. стойкого матер., замена стекла на полимер.

Особен. ст-ции р-ров легкоокисл. в-в: удал.из воды O₂ (кипячен. или барбатированием инертного газа), удал. возд. (наполнен. и запайка в среде инертн. газа). Иногда добавл. антиоксиданты: Na₂SO₃, Na метабисульфит, тиомочевина, цистеин и метионин. При ст-ции маслян. р-ров кроме газов.защиты добавл. жирор-рим. антиоксиданты: кверцетин, бутилокситолуол, бутилоксианизол. Чтобы потом их удалить ввод.в масло гидрохлориды вторичных и третичн. аминов. Для связыван. ионов тяж.металлов, катализир. процесс ок-ния, использ. комплексы: ЭДТА и её соли.

Добавлен.консерв. в р-р пр-дится, если нельзя сохран. стерильность. К таким р-рам относ.след. р-ры: сердечн. гликозиды. Р-р целанидина 0,02%: консервир. спиртом 95%, глицерином; р-р конваллотоксина: 0,03% консервир. 0,1% нипагином и 95%спиртом; р-р строфантина 0,05%: – аналогично пред.

Стабилиз. HCl – для р-ров алкалоидов.NaCl – для р-ра желатина.HCl+NaCl – для р-ров глюкозы.NaOH и NaHCO₃ – для р-ров слаб к-т и сильн.осн.: к-та никотинов., кофеин-натрий бензоат. Стабилизат.-антиоксиданты: предотвращ. самоок-ние, к кот. способны в-ва, содерж. подвижный атом водорода, кот. под действием энергетич. факторов (свет, тепло) образ. свободн. радикалы. Бывают: 1) восстановители в-в с больш. отриц. О/В потенциалом (сульфильфиты, пиросульфиты, тиомолочн. к-та, тиомочевина, аск. к-та – облад. более подвижн. ат. водорода, чем в-ва, которые они предохран.); 2) отриц. катализ-ры (в-ва, образ.комплексн. соед. с ион. тяж. мет. — ЭДТА).

Оценка качества готовой продукции. Проверка целостности ампул после запайки и стерилизации. Понятие стерильной серии, проверка апирогенности, рН растворов, цветности, кол. содержание действ. в-ва.

В соответствии с этим химическую стойкость ампульного стекла проверяют в производственных условиях по изменению рН воды, помещенной в ампулы (которые затем запаиваются), после их автоклавирования при 120°С в течение 30 мин по отношению к рН исходной дистиллированной воды.

Термическую стойкость ампульного стекла проверяют по целостности ампул, заполненных водой, запаянных и подвергнутых стерилизации в тех же условиях, что и при определении химической стойкости.

Проверка герметичности ампул ( существует 3 метода)

1) Кассеты с ампулами помещают в вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разряжение, при этом из негерметично запаянных ампул р-р выливается. Такие ампулы отбраковываются.

2) С помощью метиленового синего. После стерилизации контроль герметичности ампул проводится путем немедленного полного погружения ампул в кассетах в емкость с раствором метиленового синего на 20-25 минут, создают давление 100±20 кПа, затем его снижают. Ампулы с попавшим подкрашенным раствором бракуют. Герметичные ампулы упаковывают.

Для опр. Герметичности ампул с масляными р-рами использ. воду или водный р-р мыла. При попадании такого р-ра внутрь ампулы происходит изменение прозрачности за счет обр. эмульсии и продуктоа реакции омыления.

3) Основан на визуальном наблюдении за свечением газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50 МГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы наблюд. разный цвет свечения. ОЯпр. Проводят при 20 0 С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа.

Прозрачность.Растворы должны быть прозрачными, по срав­нению с водой для инъекций или соответствующим раствори­телем, если нет других указаний в частных статьях.

Окраска.Окраску лекарственных средств для парентерально­го применения определяют путем сравнения с эталонами цвет­ности в соответствии со статьей «Определение окраски жид­костей» или указаниями частных статей.

Объем инъекционных растворовв сосудах должен быть боль­ше номинального.

В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и бо­лее — калиброванным цилиндром при температуре (20±2) °С.

Объем инъекционных растворов в сосудах

Номиналь- ный объем, мл	Объем заполнения, мл	Количество сосудов для контроля заполнения, шт.
невязкие растворы	Вязкие растворы
1,0	1,10	1,15
2,0	2,15	2,25
5,0	5,30	5,50
10,0	10,50	10,70
20,0	20,60	20,90
50,0	51,0	51,50
Более 50	На 2 % более номинального	На 3 % более номинального

Испытание на механические включения лекарственных средствдля парентерального применения проводят по соответствующим инструкциям, утвержденным Министерством здравоохранения СССР.

Определение средней массы сухих лекарственных средствдля парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответ­ствующим растворителем и сушат при температуре 100—105 °С в течение одного часа. Сосуд и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.

Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы, указанной в разделе «Состав на одну упаковку», дол­жно соответствовать табл. 7, но не превышать ±15 %. Если в двух сосудах отклонение превышает допустимое, но не более ±15 %, определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не должно быть отклонения более допустимого в табл. Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно превышать ±5 % от указанного в частных статьях номинального количества.

Для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее про­водят испытание однородности дозирования.Испытанию подвер­гают содержимое 10 сосудов порознь по методикам количествен­ного определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинально­го более чем на ±15 %. Если не более чем в одном сосуде от­клонение превышает ±15 %, но не более ±25 %, проводят до­полнительное испытание в 20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более ±15 % не должно быть ни в од­ном из 20 сосудов.

Суспензиидля парентерального применения после встряхива­ния не должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных статьях нет других указаний. Суспензия должна сво­бодно проходить в шприц через иглу № 0840, если нет других указаний в частных статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.

Испытание на пирогенность

Испытание проводят на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, массой 2-3,5 кг, содержавшихся на полноценном рационе. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Колебания температуры не могут превышать +/-3 град. С. При уборке клеток и взвешивании животных их оберегают от возбуждения (избегать шума и резких движений). Кролики в них должны находиться в привычном положении, находится не менее 1 часа до испытания и находиться там до конца испытания. В течение 3 сут перед испытанием у каждого подопытного кролика измеряют температуру при помощи термометра с точностью до 0,1 град. С. Термометр вводят в прямую кишку на глубину 5-7 см. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5град. С. Кроме того, кроликов, впервые предназначаемых для испытания лекарственных средств, проверяют на реактивность путем внутривенного введения 10 мл/кг 0,9% стерильного непирогенного раствора натрия хлорида, прогретого до 38 С в ушную вену кролика, а затем вводится испыт. р-р, прогретый до 37 С.

Воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4 град. С. Если эта сумма превышает 2,2 град. С, то воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными. В случаях, когда сумма повышений температуры у 3 кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2 град. С, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений температуры у всех 8 кроликов не превышает 3,7 град. С. Если же эта сумма равна 3,8 град. С или больше, воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными.

Источник

СТАБИЛИЗАЦИЯ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

Стабильность— свойство препарата сохранять качественные и количественные характеристики при хранении в течение срока годности и при введении в организм больного.

Существует 3 фактора, определяющие стабильность инъекционных растворов:

1. Химическая стабильность — способность лекарственного препарата противостоять 4 реакциям разрушения:

— гидролизу; — окислению; — фотолизису; — другим, например рацемизации.

2. Физическая стабильность — способность сохранить физические характеристики, включая цвет, прозрачность, растворимость.

3. Микробиологическая стабильность — способность поддерживать стерильность или определенный ее уровень.

Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от:

— физико-химических свойств лекарственных веществ;

— значения рН раствора;

— присутствия ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекарственных веществ, воды или стекла;

— кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором;

— температуры (в том числе при стерилизации).

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарственными формами (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази и т.д.), для которых лишь на отдельные препараты имеются частные статьи в ГФ Х, ФС, ВФС, составы всех растворов для инъекций, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности регламентированы. Поэтому обязательным до приготовления раствора для инъекций является ознакомление с вышеуказанной документацией.

Правило 4

Изготавливать растворы для инъекций без имеющихся утвержденных указаний о составе, технологии приготовления и стерилизации запрещено.

Технология стабилизации растворов для инъекций

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от химической природы веществ, которые ориентировочно можно разделить на 3 группы:

1. Растворы солей слабых оснований и сильных кислот.

2. Растворы солей сильных оснований и слабых кислот.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ.

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот (растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований)

Для стабилизации растворов этих веществ рекомендуется снижение рН раствора.

Увеличение рН раствора приводит к следующим взаимодействиям:

— осаждению оснований из солей стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола, новокаина, констатируемому по замасливанию стенок сосуда;

— изменению окраски растворов вследствие их разрушения, так как соли всегда стабильнее основания; например, раствор мор- фина желтеет, апоморфина — зеленеет, адреналина — розовеет, дротаверина — темнеет.

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка ионов ОН+ з , понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Alc HCl + Н₂О = А1с + ОН₃+ + Cl — ; HCl + Н₂О = ОН₃+ + Cl — .

Уменьшение концентрации ионов ОН₃ + в растворе, например, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

Правило 5

Растворы солей слабых оснований и сильных кислот стабилизируют добавлением 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной.

Количество кислоты хлористо-водородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Если нет указаний в ГФ или ФС, то добавляют 10 мл 0,1 М раствора кислоты хлористо-водородной на 1 л стабилизируемого раствора. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и в смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению слож-

ных эфиров, окислению фенольных, альдегидных или лактонных групп.

Пример 1

Раствор новокаина 1% (приказ МЗ РФ от 16.07.1997 г. ? 214).

Состав: новокаина 10,0; раствора кислоты хлористо-водородной 0,1 М до рН 3,8-4,5; воды для инъекций до 1 л.

Введение кислоты предотвращает омыление сложного эфира, сопровождающееся изменением фармакологического действия (образование анилина из новокаина).

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований

К солям слабых кислот и сильных оснований относятся: натрия тиосульфат, кофеин-бензоат натрия, теофиллин и др. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Катализирует процесс кислая среда, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (рН воды для инъекций — 5,0-6,8).

Правило 6

Для стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований необходимо добавление 0,1 М раствора натрия гидро- ксида или натрия гидрокарбоната.

Пример 2

Раствор натрия нитрита, который по ГФ Х готовят с добавлением 2 мл 0,1 Мраствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5-8,2). Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарственного вещества для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина

Правило 7

Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.

Источник