Микофенолата мофетил способ применения

Микофенолата мофетил — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка 250 мг:
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 250,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 43,700 мг; повидон-К25 – 19,800 мг; кроскармеллоза натрия – 13,200 мг; магния стеарат – 3,300 мг.
Состав оболочки: опадрай II 85F240012 Розовый – 10,000 мг; в т.ч.: поливиниловый спирт – 4,000 мг; макрогол-3350 – 2,438 мг; краситель железа оксид красный – 0,040 мг; краситель железа оксид желтый – 0,022 мг; тальк – 1,480 мг; титана диоксид – 2,020 мг.

1 таблетка 500 мг:
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 500,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 87,400 мг; повидон-К25 – 39,600 мг; кроскармеллоза натрия – 26,400 мг; магния стеарат – 6,600 мг.
Состав оболочки: опадрай II 85F240012 Розовый – 20,000 мг; в т.ч.: поливиниловый спирт – 8,000 мг; макрогол-3350 – 4,876 мг; краситель железа оксид красный – 0,080 мг; краситель железа оксид желтый – 0,044 мг; тальк – 2,960 мг; титана диоксид – 4,040 мг.

Описание:

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета. На поперечном разрезе видно ядро почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день).
Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6-му месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца
Отторжение
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.
Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.

Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита – МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК (площади под кривой «концентрация-время»), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения – 0.4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC_МФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC_МФК) при его применении по 1.5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночнокишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% – кишечником. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата ( 100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и её метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.25 м² (примерный детский возраст старше 12 лет):
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет):
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
— профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.

Противопоказания

Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте и другим компонентам препарата.
Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы – синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
Дети с площадью поверхности тела 100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ацикловир
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.
Колестирамин
После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_МФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUC_МФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными доза ММФ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан
Одновременное применение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1A9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральные контрацептивы
ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Такролимус
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (С_мах) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.
Рифампицин
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC_0-12) У пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуроцидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК. Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии – исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Норфлоксацин и метронидазол
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC_0-48 МФК НА 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сулъфаметоксазол
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, С_max) не отмечалось.
Другие взаимодействия
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_мах и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем на протяжении первого года – ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов

Источник