Каким способом различные вещества могут проникать внутрь клетки

Подробное решение Праграф § 14 по биологии для учащихся 9 класса, авторов В.В. Пасечник, А.А. Каменский, Е.А. Криксунов

1. Чем различаются оболочки животной и растительной клеток?

Растительная клетка кроме клеточной мембраны покрыта еще клеточной стенкой из клетчатки, что придает ей прочность.

2. Чем покрыта клетка гриба?

Клетки грибов кроме клеточной мембраны покрыты твёрдой оболочкой — клеточной стенкой, которая состоит из полисахаридов на 80-90% (у большинства это хитин).

Вопросы

1. Каковы функции наружной мембраны клетки?

Клеточная мембрана отделяет внутреннее содержание клетки от внешней среды. Она защищает цитоплазму и ядро от повреждений, обеспечивает связь клеток между собой, избирательно пропускает внутрь клетки необходимые вещества и выводит из клетки продукты обмена.

2. Какими способами различные вещества могут проникать внутрь клетки?

Специальные белки образуют тончайшие каналы, по которым внутрь клетки или из неё могут проходить ионы калия, натрия, кальция и некоторые другие ионы, имеющие маленький диаметр. Однако более крупные частицы через мембранные каналы пройти не могут. Молекулы пищевых веществ — белки, углеводы, липиды — попадают в клетку при помощи фагоцитоза или пиноцитоза.

3. Чем пиноцитоз отличается от фагоцитоза?

Пиноцитоз отличается от фагоцитоза лишь тем, что в этом случае впячивание наружной мембраны захватывает не твёрдые частицы, а капельки жидкости с растворёнными в ней веществами.

4. Почему у растительных клеток нет фагоцитоза?

Так как клетки растений поверх наружной клеточной мембраны покрыты плотным слоем клетчатки, они не могут захватывать вещества при помощи фагоцитоза.

Задания

1. Составьте план параграфа.

1. Общее представление о строении клетки.

2. Функции клеточной мембраны.

3. Строение клеточной мембраны.

4. Способы транспортировки веществ через клеточную мембрану.

2. Проанализировав текст параграфа и рисунки 22 и 23, установите взаимосвязь между строением и функциями клеточной мембраны.

Основу плазмалеммы составляет слой липидов, имеющий два ряда молекул. Динамические свойства мембраны обусловлены подвижностью ее молекулярной организации. Белки и липиды взаимосвязаны в мембране непостоянно и образуют подвижную, гибкую, временно связанную в единое целое структуру, способную к структурным перестройкам. При этом легко изменяются, например, взаиморасположение компонентов мембраны. Благодаря этому мембраны могут изменять свою конфигурацию, т. е. обладают текучестью. Это обеспечивает возможность фаго- и пиноцитоза.

Липиды нерастворимы в воде, поэтому в клетке они создают барьер, препятствующий движению воды и водорастворимых веществ из одного компартмента в другой.

Молекулы белка, однако, делают мембрану проницаемой для разных веществ с помощью специализированных структур, называемых порами.

Источник

Характеристика клетки. Клеточная мембрана

Вопрос 1. Каковы функции наружной мембраны клетки?
Наружная клеточная мембрана состоит из двойного липидного слоя и молекул белков, часть которых расположена на поверхности, а некоторые пронизывают оба слоя липидов насквозь. Функции плазматической мембраны:
1. Отграничивающая. Плазматические мембраны образуют замкнутые системы, нигде не прерываясь, т.е. они ни имеют свободных концов, таким образом, они отделяют внутреннее содержимое от окружающей среды. Например, оболочка клетки защищает содержимое цитоплазмы от физических и химических повреждений.
2. Транспортная – одна из важнейших функций связана со способностью мембраны пропускать в клетку или из нее различные вещества, это необходимо для поддержания постоянства ее состава, т.е. гомеостаза (греч. homos – подобный и stasis – состояние).
3. Контактная. В составе тканей и органов между клетками образуются сложные специальные структуры – межклеточные контакты.
4. Плазматическая мембрана многих клеток может образовывать специальные структуры (микроворсинки, реснички, жгутики).
5. На плазматической мембране создается разность электрических потенциалов. Например, гликопротеины эритроцитов млекопитающих создают отрицательный заряд на их поверхности, это препятствует их агглютинации (склеиванию).
6. Рецепторная. Обеспечивается молекулами интегральных белков, имеющих снаружи полисахаридные концы. В мембранах имеется большое число рецепторов — специальных белков, роль которых заключается в передаче сигналов извне внутрь клетки. Гликопротеины участвуют в распознавании отдельных факторов внешней среды и в ответной реакции клеток на эти факторы. Например, яйцеклетка и сперматозоид узнают друг друга по гликопротеинам, которые подходят друг к другу как отдельные элементы цельной структуры (стереохимическая связь по типу «ключ к замку») – это этап, предшествующий оплодотворению.
7. Плазматическая мембрана может участвовать в синтезе и катализе. Мембрана является основой для точного размещения ферментов. В слое гликокаликса могут осаждаться гидролитические ферменты, которые расщепляют различные биополимеры и органические молекулы, осуществляя примембранное или внеклеточное расщепление. Так идет внеклеточное расщепление у гетеротрофных бактерий и грибов. У млекопитающих, например, в кишечном эпителии, в зоне щеточной каемки всасывающего эпителия, обнаруживается большое количество разнообразных ферментов (амилаза, липаза, различные протеиназы, экзогидролазы и др.), т.е. осуществляется пристеночное пищеварение.

Вопрос 2. Какими способами различные вещества могут проникать внутрь клетки?
Сквозь наружную клеточную мембрану вещества могут проникать несколькими способами. Во-первых, через тончайшие каналы, Образованные молекулами белков, могут проходить внутрь клетки ионы веществ, имеющие небольшие размеры, например ионы натрия, калия, кальция. Это так называемый Пассивный транспорт идет без затрат энергии путем диффузии, осмоса и облегченной диффузии. Во-вторых, в клетку могут попасть вещества путем фагоцитоза или пиноцитоза. Крупные молекулы биополимеров поступают через мембрану благодаря фагоцитозу, явлению, впервые описанному И.И. Мечниковым. Процесс захвата и поглощения капелек жидкости происходит путем пиноцитоза. Путем фагоцитоза и пиноцитоза обычно в клетку проникают пищевые частицы.

Вопрос 3. Чем пиноцитоз отличается от фагоцитоза?
Фагоцитоз (греч. рhagos – пожирать, cytos – вместилище) – это захват и поглощение клеткой крупных частиц (иногда целых клеток и их частиц). При этом плазматическая мембрана образует выросты, окружает частицы и в виде вакуолей перемещает их внутрь клетки. Этот процесс связан с затратами мембраны и энергии АТФ.
Пиноцитоз (греч. pino – пить) – поглощение капелек жидкости с растворенными в ней веществами. Осуществляется за счет образования впячиваний на мембране и формирования пузырьков, окруженных мембраной, и перемещения их внутрь. Этот процесс также связан с затратами мембраны и энергии АТФ. Всасывающая функция эпителия кишечника обеспечивается путем пиноцитоза.
Таким образом, при фагоцитозе клетка поглощает твёрдые частички пищи, а при пиноцитозе – капельки жидкости. Если клетка перестает синтезировать АТФ, то процессы пино- и фагоцитоза полностью прекращаются.

Читайте также: Как зуб вырывают способы

Вопрос 4. Почему у растительных клеток нет фагоцитоза?
При фагоцитозе в том месте, где пищевая частица прикасается к наружной мембране клетки, образуется впячивание, и частица попадает внутрь клетки, окруженная мембраной. У растительной клетки поверх клеточной мембраны имеется плотная непластичная оболочка из клетчатки, что препятствует фагоцитозу.

Источник

Специалисты

Способы трансдермального переноса глюкозамина сульфата

Проблема безопасной, удобной и в то же время эффективной фармакотерапии различных заболеваний постоянно требует современных решений. Это касается появления и внедрения не только инновационных лекарственных средств, но и новых способов их доставки к органу-мишени.

Среди перспективных вариантов введения лекарственных средств все больший интерес вызывает трансдермальный способ 1 .

Трансдермальный транспорт лекарственных препаратов

Уже давно стало известно, что, несмотря на выраженные барьерные свойства кожи, при местном применении многих препаратов их компоненты в тех или иных концентрациях могут определяться в системном кровотоке. Этот факт послужил основой для появления способов трансдермальной доставки лекарственного вещества в системный кровоток 2 . Трансдермальная доставка лекарств позволяет обеспечить быстрое и длительное действие лекарства; лекарственное вещество попадает сразу в системный кровоток и не оказывает негативного воздействия на слизистую желудочно-кишечного тракта, как при пероральном применении; обеспечивается поддержание постоянной концентрации без существенных колебаний и рост комплаентности пациентов за счет удобства применения и большей безопасности трансдермальных систем. Однако трансдермальный транспорт имеет и свои ограничения, связанные прежде всего с необходимостью преодоления ряда препятствий, представленных слоями эпидермиса и дермой 3 . Наиболее труднопреодолимым барьером является роговой слой эпидермиса, состоящий из погибших кератиноцитов, заполненных кератином, и липидов кожного сала 4 .

Через кожу молекулы лекарственного вещества могут проходить интрацеллюлярно (через межклеточные щели), трансцеллюлярно (проникая через клеточные мембраны) и через придатки кожи (волосяные фолликулы, железы) 5 .

Для эффективной трансдермальной доставки молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду, представленную кожным салом и клеточными мембранами. Кроме того, считается, что для успешного прохождения через кожу величина молекулы должна быть относительно небольшой – ее масса не должна превышать 500 дальтон 2,6 . Это ограничивает возможности трансдермального способа введения лекарственных средств. В настоящее время трансдермально вводят никотин, фентанил, нитроглицерин и 17b-эстрадиол.

Существуют аппаратные методики увеличения проникновения лекарственного вещества через кожу. Используются микроиглы, ионофорез, ультрафонофорез и электропорация. Однако эти способы не универсальны, усложняют и удорожают трансдермальное введение, а некоторые (микроиглы, электропорация) могут привести к нарушению кожного барьера 7 .

Переносчики лекарственных средств

Самая многообещающая стратегия повышения доставки лекарственных средств через кожу – использование веществ-усилителей. Их молекулы способны вызывать увеличение проницаемости эпидермиса (прежде всего рогового слоя) для лекарства, что позволяет существенно облегчить его трансдермальный транспорт. К таким химическим энхансерам (от англ. enhancer – усилитель, увеличитель) относятся жирные кислоты, поверхностно-активные сложные эфиры, спирты, многоатомные спирты, пирролидоны, амины, амиды, сульфоксиды, терпены, алканы и фосфолипиды. Такие химические усилители работают посредством различных механизмов, которые включают нарушение высокоорганизованной структуры рогового слоя; растворение и экстрагирование кератина и/или липидных компонентов рогового слоя; растворение липидов и флюидизацию (псевдоожижение) кристаллической структуры рогового слоя; окклюзию поверхности рогового слоя, которая приводит к простому увлажнению кожи и увеличению проницаемости для некоторых молекул; усиление растворения лекарственного средства в структурах рогового слоя 8 .

Одним из самых эффективных переносчиков является диметилсульфоксид (ДМСО). У этого вещества есть уникальная способность: как растворитель он превосходит воду, являясь одним из самых универсальных сольвентов, известных на настоящий момент. Прежде чем ДМСО стал использоваться в медицине, было замечено, что он легко проходит через кору деревьев и попадает в соки растения. Оказалось, что ДМСО и в мире животных обладает высокой проникающей способностью и через биологические мембраны быстро проникает через кожу в системный кровоток. Чрезвычайно низкая токсичность ДМСО (у крыс полулетальная доза – LD50 – перорального введения – 14 500 мг/кг, дермального – 40 000 мг/кг) позволяет широко использовать это вещество в медицине и фармацевтике. ДМСО существенно увеличивает проникновение через кожу веществ, растворенных в нем 9 . ДМСО способен переносить и гидрофильные, и гидрофобные молекулы и обладает сразу несколькими механизмами, характерными для молекул-энхансеров. Во-первых, ДМСО нарушает целостность упорядоченной структуры цепей поверхностных липидов кожи, вовторых, ДМСО денатурирует кератин и изменяет свойства рогового слоя, в-третьих, ДМСО взаимодействует с фосфолипидами и церамидами клеточных мембран, увеличивая их проницаемость и упругость, а также способствует открытию мембранных пор 10, 11 . Кроме того, ДМСО обладает собственным выраженным противовоспалительным эффектом, который может быть использован в терапии ряда заболеваний, в частности артрозов 12 .

Способствовать трансдермальному переносу лекарственных веществ могут не только молекулы, но и целые транспортные наноструктуры – липосомы и мицеллы (рис. 1). Мицеллы и липосомы представляют собой молекулярные агрегаты, характеризующиеся сфероподобной структурой. Мицеллы проще по строению: они состоят из одного слоя молекул. Как правило, основу липосом составляют молекулы органических соединений – липидов. Липосомы построены по принципу липидного бислоя с формированием в центре полости. Мицеллы состоят из молекул поверхностноактивных веществ (ПАВ). Молекулы ПАВ, как правило, дифильны и состоят из полярных и неполярных группировок. При определенной концентрации ПАВ происходит самоорганизация молекул ПАВ в объемном растворе (так называемое мицеллообразование). В полярных растворителях ядро образовавшихся мицелл составляют неполярные радикалы, внешний слой – полярные группы, в неполярных – наоборот (обратные мицеллы). Существуют методики включения молекул лекарственного средства в мицеллы и липосомы. Эти наночастицы способны гораздо активнее переносить лекарственные вещества не только через кожные покровы, но и через другие тканевые барьеры, в частности через гематоэнцефалический. Размеры наночастиц варьируют в широких пределах – от 10 до 1000 нм 13 .

В качестве одного из примеров транспортных возможностей наночастиц можно назвать разработку трансдермальной лекарственной формы инсулина, белка с молекулярной массой около 5700 дальтон. Переносчиком инсулина служили гидрофильно-липофильные аналоги фосфолипидов. В эксперименте на модели сахарного диабета трансдермальный инсулин продемонстрировал высокую гипогликемическую активность 14 . В пилотном клиническом исследовании инсулин, введенный через кожу, позволил снизить суточную дозу пролонгированного инъекционного инсулина в 2 раза. Трансдермальная система инсулина сохраняла активность в течение 48 ч 15 .

Совсем недавно на отечественном фармацевтическом рынке появился новый препарат для местного применения с повышенной трансдермальной активностью – Хондроксид® Максимум, содержащий глюкозамина сульфат (ГС). ГС – химически чистое соединение с относительно небольшой молекулярной массой (456,42 дальтон). ГС является солью естественного аминомоносахарида глюкозамина и представляет собой ключевую молекулу в синтезе гликозаминогликанов (ГАГ) и гиалуроновой кислоты, которые в совокупности составляют протеогликаны. ГС вместе с хондроитина сульфатом (ХС) относят к группе хондропротекторов. В фармакологических исследованиях было установлено, что экзогенный ГС обладает анаболическим действием, стимулируя захват пролина суставным хрящом и усиливая синтез ГАГ в культуре клеток. Сульфатные эфиры боковых цепей ГАГ в составе протеогликанов имеют большое значение для поддержания эластичности и способности матрикса хряща удерживать воду. ГС ингибирует действие катаболических ферментов (стромелизина, коллагеназы, фосфолипазы А2), подавляет синтез оксида азота и апоптоз хондроцитов (индуцированный оксидом азота), активирует адгезию хондроцитов к фибронектину. Выявлены также противовоспалительные свойства ГС – снижение уровня интерлейкина-1 в синовиальной жидкости и препятствие образованию супероксидных радикалов. Обнаружено защитное действие ГС на хондроциты с сохранением их метаболической активности 16 .

Результаты клинических исследований

Эффективность топических форм хондропротекторов изучалась в ряде клинических исследований, были получены обнадеживающие результаты 17-20 , однако фармакокинетика хондропротекторов при местном применении до недавнего времени была совершенно не изучена. Существуют обоснованные сомнения в возможности трансдермального переноса хондропротекторов, в частности ГС. Во-первых, 456,42 дальтон – пограничный размер молекулы для прохождения через кожный покров, во-вторых, сульфатная группа придает молекуле ГС отрицательный заряд, что должно мешать проникновению ее через липофильные структуры.

ОАО «Нижфарм» первым инициировало пилотное сравнительное исследование фармакокинетики крема с ГС (коммерческий препарат Хондроксид® Максимум, содержащий 8% ГС и 1% ДМСО, макрогол, цетиловый спирт, масло мяты перечной и т.д., средняя доза хондропротектора 25 мг, площадь нанесения 3 см2) и перорального ГС (однократно, средняя доза 19 мг) у мышей с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (рис. 2).

После наружного нанесения препарата Хондроксид® Максимум концентрация глюкозамина в плазме животных выросла в 55 раз относительно исходного уровня. Очень высокая плазменная концентрация глюкозамина выявлялась в течение 1,5–2 ч после нанесения препарата, и до 6 ч уровни этого вещества были существенно выше исходного. Относительная биодоступность транскутанного введения ГС оказалась в 4 раза выше, чем перорального.

Совсем недавно в Центральной научно-исследовательской лаборатории Нижегородской государственной медицинской академии было проведено экспериментальное исследование специфического действия препарата Хондроксид® Максимум на модели глюкокортикоидного остеоартроза у крыс. При моделировании остеоартроза у крыс дегенеративное изменение суставного хряща вызывали введением в сустав правой задней лапы крысы гидрокортизона ацетата (500 мг/кг массы животного) ежедневно в течение 7 дней 21 . Внутрисуставное введение кортикостероидов нарушает метаболизм в хрящевой ткани и синовиальной оболочке, приводя к развитию остеоартроза. Выбранная модель остеоартроза представляет модель дегенеративного изменения сустава эндогенного метаболического происхождения, наиболее часто встречающегося в клинической практике и тяжело поддающегося лечению. При оценке лечебного действия препарата Хондроксид® Максимум крем наносили на наружную поверхность задней лапы над поврежденным суставом ежедневно в течение 28 дней начиная с 8-го дня после начала введения кортикостероидов. Животным группы контроля наносили вазелин.

В контрольной группе животных (без лечения) при микроскопическом исследовании суставных поверхностей выявлены участки истончения промежуточного слоя суставного хряща до 3–5 рядов клеток (до 1/4 всей толщины хряща), участки деструкции основного вещества промежуточной зоны (см. рис. 3, а). Содержание ГАГ в артрозном хряще уменьшается. Наряду с этим происходит снижение функции и гибель хондроцитов в поверхностных слоях хряща при наличии пролиферации этих клеток в более глубоких слоях (рис. 3, б).

После лечения препаратом Хондроксид® Максимум наблюдались участки суставного хряща с увеличением доли основного слоя хряща до 3/4 от общей толщины за счет увеличения количества изогенных групп и числа хондроцитов в изогенных группах. Хондроциты и изогенные группы располагались вертикальными рядами, плотно прилегая друг к другу в ряду. Ядра хондроцитов крупные, округлой или овальной формы, часто с ядрышком, богаты хроматином. Окрашивание препарата толуидиновым синим выявило высокое содержание ГАГ в основном веществе суставного хряща (рис. 4).

Регенераторная активность препарата Хондроксид® Максимум продемонстрирована и с помощью электронной микроскопии. Под воздействием препарата улучшилась ультраструктура хондроцитов. Выявлены нормализация работы ядерного аппарата клетки, сохранение митохондрий, улучшение структуры основного вещества хряща. Кроме того, применение препарата Хондроксид® Максимум снижало в сыворотке крови содержание сиаловых кислот, что свидетельствует о наличии у него противовоспалительного эффекта.

Объяснение эффективному трансдермальному транспорту ГС можно найти в составе препарата Хондроксид® Максимум. Улучшить проникновение молекулы ГС через кожный барьер должен ДМСО. Но это не единственный механизм усиления транскутанного транспорта действующего начала препарата Хондроксид® Максимум. Были получены доказательства мицеллообразования в этом креме. В сингапурской лаборатории ALS Laboratory Group были выполнены фотографии образца крема с увеличением объектов съемки в 400 раз с применением метода специальной микрофотосъемки в проходящих лучах подсветки с использованием красного фильтра. На фото получены отчетливые изображения системы мицелл размерами примерно от 250 до 2000 нм. На изображении наиболее крупных мицелл хорошо просматривается темный ободок, толщина которого соответствует характерному размеру искусственной оболочки (мембраны), составляющей 5–15% диаметра мицеллы. Внутри мицелл хорошо видно более светлое пространство, которое заполнено прозрачным для видимого света раствором переносимых активных ингредиентов комплекса (рис. 5).

Кроме того, образец препарата Хондроксид® Максимум был подвергнут электронной микроскопии (ООО «Системы для микроскопии и анализа», Москва). Исследование криопрепаратов проводилось с помощью просвечивающего электронного микроскопа Tecnai G2 12 производства компании FEI. Были обнаружены мицеллы размером 10–30 нм (в среднем

25 нм), встречались отдельные мицеллы гораздо большего размера (рис. 6). Основой образования мицелл в препарате Хондрокcид® Максимум, по-видимому, является цетиловый спирт. Цетиловый (пальмитиновый) спирт – одноатомный спирт состава C16H33OH. Относится к жирным спиртам. Исторически получался из спермацета, вещества из фиброзного мешка кашалотов (название от греч. – кит), где он находится в связанном виде. настоящее время цетиловый спирт получается частичным окислением парафинов. Относится к слабым ПАВ. Доказана способность цетилового спирта играть активную роль в формировании устойчивых мицеллярных структур 22,23 . Кроме того, в эксперименте было показано, что участие в создании подобных транспортных наноструктур могут принимать триглицериды, также входящие в состав препарата Хондроксид® Максимум 24 . Наружный слой наночастиц способен изменять вязкость липидных слоев эпидермиса, что обеспечивает быстрое проникновение активного вещества через кожу, затем оболочка наночастиц распадается, и высвобождается ГС.

Таким образом, эффективный трансдермальный перенос молекулы ГС при использовании препарата Хондроксид® Максимум, крема для наружного применения, можно считать доказанным. Механизм трансдермального транспорта связан с наличием ДМСО и цетилового спирта в основе препарата Хондроксид® Максимум. С помощью электронной микроскопии показано формирование сферических мицелл в среднем 25 нм в диаметре. Мицеллярные структуры такого размера способны свободно скользить между клеток без разрушения межклеточных связей и переносить в своем составе молекулы действующего вещества. Высокая проникающая способность компонентов препарата Хондроксид® Максимум обусловливает его эффективность при местном применении.

Литература

1. Alexander A et al. Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal drug delivery. J Control Release 2012; 164 (1): 26–40.

2. Трансдермальные терапевтические системы (редакционная статья). Качественная клиническая практика. 2001; 1: 2–7.

3. Teo LA et al. Transdermal microneedles for drug delivery applications. Mater Sci Eng: B 2006; 132: 151–4.

4. Bouwstra JA, Honeywell-Nguyen PL, Gooris GS, Ponec M. Structure of the skin barrier and its modulation by vesicular formulations. Prog Lipid Res 2003; 42: 1–36.

5. Pelanda CL. Topical bioavailability of glucocorticosteroids. Basel: University of Basel, 2006.

6. Higo N. Recent trend of transdermal drug delivery system development. Yakugaku Zasshi 2007; 127 (4): 655–62.

7. Desai P, Patlolla RR, Singh M. Interaction of nanoparticles and cellpenetrating peptides with skin for transdermal drug delivery. Mol Membr Biol 2010; 27 (7): 247–59.

8. Kumar R, Philip A. Modified transdermal technologies: Breaking the barriers of drug permeation via the skin. Trop J Pharm Res 2007; 6: 633–44.

9. Кукушкин Ю.Н. Диметилсульфоксид – важнейший апротонный растворитель. Химия и химики. 2010; 4: 88–99.

10. Notman R et al. The permeability enhancing mechanism of DMSO in ceramide bilayers simulated by molecular dynamics. Biophys J 2007; 93 (6): 2056–68.

11. Marren K. Dimethyl sulfoxide: an effective penetration enhancer for topical administration of NSAIDs. Phys Sportsmed 2011; 39 (3): 75–82.

12. Eberhardt R, Zwingers T, Hofmann R. DMSO in patients with active gonarthrosis. A double-blind placebo controlled phase III study. Fortschr Med 1995; 113 (31): 446–50.

13. Tiwari G et al. Drug delivery systems: An updated review. Int J Pharm Investig 2012; 2 (1): 2–11.

14. Кузнецова Е.Г., Саломатина Л.А., Севастьянов В.И. Трансдермальные коллагенсодержащие системы доставки инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2003; 4: 44–8.

15. Собко О.М. и др. Первый опыт клинического применения трансдермальной терапевтической системы инсулина. Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2004; 2: 45–6.

16. Цветкова Е.С., Панасюк Е.Ю., Иониченок Н.Г. Глюкозамин сульфат (Дона) в терапии гонартроза: возможности и перспективы. Науч.-практ. ревматология. 2004; 2: 32–6.

17. Боровков Н.Н. Лекарственные средства в виде мазей в комплексной терапии остеоартроза. Терапевт. арх. 2000; 10: 72–3.

18. Хабиров Ф.А., Девликамова Ф.И. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов. РМЖ. 2002; 10 (25): 1187–90.

19. Алексеева Л.И. и др. Оценка эффективности и безопасности препарата «хондроксид» гель в сравнении с препаратом «финалгель» у больных с остеоартрозом коленных суставов. Науч.-практ. ревматология. 2008; 3: 80–4.

20. Coner M, Wolfe R, Mai T, Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, and camphor for osteoarthritis of the knee.

J Rheumatol 2003; 30: 523–8. 21. Gray RG, Gottlleb NL. Intra-articular corti-costeroids. An Updated Assessment. Clin Orthop and Relat Res 1983; 177: 235–63.

22. Губанов О.Д. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения натрия диклофенака из мазей. Рос. мед.-биол. вестн. имени акад. И.П.Павлова. 2009; 4: 146–9.

23. Губанов О.Д., Вергейчик Е.Н. Влияние процесса мицеллообразования неионогенных поверхностно-активных веществ на скорость высвобождения кетопрофена из мазей. Вопросы биол., мед. и фармацевт. химии. 2009; 6: 76–8.

24. Manconi M, Caddeo C, Sinico C et al. Penetration enhancercontaining vesicles: composition dependence of structural features and skin penetration ability. Eur J Pharm Biopharm 2012; 82 (2): 352–9.

Источник