Экспериментальные способы лечения рака

Новые методы лечения рака

Новые методы лечения рака

Фотодинамическая терапия

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – относительно новый метод противоопухолевого лечения. Его проведение состоит из двух основных этапов. На первом этапе в организм вводятся специальные противоопухолевые препараты, называемые фотосенсибилизирующими агентами, которые на момент введения находятся в неактивном состоянии. После облучения светом с определенной длиной волны фотосенсибилизирующий агент активируется и начинает продуцировать активные формы кислороды, которые повреждают или убивают близкорасположенные опухолевые клетки.

Фотосенсибилизаторы проникают как в опухолевые, так и в здоровые клетки, но задерживаются в злокачественных клетках на значительно более долгий срок, чем в нормальных. В течение 24-72 часов после введения фотосенсибилизатора в опухолевых клетках происходит его накопление в достаточном количестве для оказания терапевтического эффекта, вместе с тем в здоровых тканях его содержание становится минимальным. После этого зона опухоли подвергается облучению — при помощи лазера или другого источника света.

Для подведения необходимого света к необходимой зоне могут использоваться различные виды лазеров, так, например, для лечения злокачественных новообразований пищевода и легких используют лазеры, подсоединенные к эндоскопам (тонкая трубка с камерой на конце, которую возможно ввести внутрь полого органа). ФДТ также проводится в сочетании с другими методами противоопухолевого лечения, например, хирургическим лечением, лучевой терапией или химиотерапией.

Как следует из механизма действия, ФДТ может быть эффективна при лечении поверхностно расположенных опухолей. При помощи данного метода, в некоторых случаях, проводится лечение рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, а также рака кожи. Стоит отметить, что на сегодняшний день применение ФДТ ограничено лечением тех пациентов, чьи опухоли перестали отвечать на стандартные методы лечения или с паллиативными целями (направленными на облегчение состояние пациента), например, восстановление проходимости пищевода при раке этого органа. Кроме того ФДТ используется для лечения предраковых состояний, например таких, как пищевод Барретта (предраковое изменение слизистой оболочки пищевода).

Основным ограничением ФДТ является то, что свет, как правило, не проникает в ткани на глубину более 1 см. ФДТ является локальным методом лечения и не применяется для лечения метастатического опухолевого процесса, за исключением описанной выше паллиативной помощи.

Фотосенсибилизаторы могут также оказывать негативные эффекты на здоровые ткани, поэтому следует избегать нахождения на солнце, носить защитную одежду и, в некоторых случаях, солнцезащитные очки.

Гипертермия

Гипертермия (термотерапия) – вид лечения злокачественных новообразований, при котором для уничтожения опухолевых клеток используется нагревание тканей до относительно высоких температур, как правило, до температуры около 45 оС. Практически всегда гипертермия применяется в сочетании с другими методами лечения, как правило, химиотерапией или лучевой терапией. Высокая температура повреждает и убивает опухолевые клетки, делает их более чувствительными к лучевой терапии и некоторым видам химиопрепаратов.

В ряде клинических исследований (но не во всех) была показана чувствительность ряда опухолей желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, женских половых органов, а также мезотелиомы брюшины, сарком и меланомы к действию высоких температур.

Применяются методы как методы локальной гипертермии, при которой нагревается небольшой участок тела, так и более масштабное нагревание, например, нагревание всей брюшной полости.

Примером локальной гипертермии является внедренный в клиническую практику метод радиочастотной аблации, при которой для создания высокой температуры в опухоли применяются высокоэнергетические радиоволны. Для воздействия на опухоль в неё вводятся специальные электроды, при помощи которых и осуществляется «передача» необходимой для создания высокой температуры энергии.

При опухолях, диссеминированных в пределах брюшной полости применяется также метод гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии, при которых в брюшную полость вводятся растворы высокой температуры и лекарственные препараты. Кроме того, в некоторых исследованиях была показана эффективность высокотемпературной терапии при использовании гипертермии, создаваемой микроволновым или радиочастотным излучением.

Криохирургия

Криохирургия (криотерапия) – вид лечения, при котором для уничтожения опухолевой ткани используются крайне низкие температуры, которые создаются при помощи жидкого азота или аргона. Заморозка и последующий процесс оттаивания оказывают губительное действие на опухолевые клетки.

При поверхностно расположенных опухолях применяется нанесение жидкого азота непосредственно на опухоль. Криохирургия применяется также для лечения опухолей внутренних органов и костей. В этих случаях специальный проводник (криопроводник) под контролем ультразвука или магнитно-резонансной томографии подводится непосредственно к опухоли. Иногда для заморозки опухоли применяется больше одного криопроводника. Они могут вводиться во время хирургической операции или через кожу. После криохирургии замороженная опухоль постепенно оттаивает остатки погибших клеток поглощаются организмом.

Этот вид лечения применяется для лечения различных злокачественных новообразований, включая следующе:

• Ретинобластома (злокачественная опухоль сетчатки, развивающаяся у детей). При ранних стадиях заболевания, когда опухоль занимает только часть сетчатки, криохирургия является одним из наиболее эффективных методов лечения;
• Ранние стадии рака кожи, включая плоскоклеточный и базальноклеточный рак, а также предопухолевые изменения кожи, например, актинический кератоз;
• Предопухолевые заболевания шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия – патологическое изменение клеток шеечного эпителия, которые могут превратиться в рак шейки матки);
• Ранние стадии рака предстательной железы – в основном при невозможности проведения хирургического лечения или лучевой терапии. Долговременная эффективность и безопасность метода (то есть вероятность развития поздних осложнений, рецидивов опухоли) на данный момент неизвестны.
• Первичный нераспространенный рак печени или метастазы других злокачественных опухолей в этот орган.
• Некоторые опухоли костей, включая доброкачественные, а также ранние стадии саркомы Капоши (опухоль мягких тканей, развивающаяся на фоне ВИЧ-инфекции или тяжелых нарушениях иммунитета, вызванных другими причинами.

В настоящее время также проводятся исследования, посвященные эффективности применения этого метода для лечения рака молочной железы, толстой кишки и рака почки. Кроме того, изучается применение криохирургии в сочетании с традиционными методами противоопухолевого лечения.

Лазерная терапия

Обычный свет, например, от обыкновенной лампочки, испускается в виде волн различной длины во всех направлениях. В отличие от него, свет от лазера, обладает строго определенной длинной волны и сфокусирован в одной точке, это позволяет создать крайне мощный поток света. В промышленности подобные лучи применяются для разрезания стали и обработки алмазов. Так как их можно крайне точно фокусировать, в онкологии лазеры применяются для удаления опухолей.

Лазерная терапия применяется для лечения злокачественных опухолей кожи, а также ранних стадий рака шейки матки, полового члена, влагалища, вульва и немелкоклеточного рака легкого, для удаления полипов толстой кишки. Кроме того, она применяется с паллиативными целями, например при перекрытии опухолью просвета трахеи, пищевода, кишки или желудка («реканализация» просвета полого органа).

Внимание! Некоторые из перечисленных методов лечения являются экспериментальными и не входят в стандартную клиническую практику! Их эффективность, на данный момент, не подтверждена!

Источник

Основные результаты научно-исследовательской работы и перспективы химиопрофилактики рака

Достижения и перспективы химиопрофилактики рака

С середины 80-х годов 20 века в лаборатории предклинических испытаний, наряду с работами прикладного характера, определилось самостоятельное научное направление по разработке проблемы химиопрофилактики опухолей (В.Г. Беспалов, В.А. Александров), основываясь на современных принципах, которые практически не изменились до сих пор. Разработка средств для химиопрофилактики рака является сложным и длительным процессом, который должен проходить следующие этапы: доклиническое изучение антиканцерогенной активности на моделях опухолей различных органов и оценка возможных токсических свойств, предварительное клиническое изучение эффективности и безопасности у относительно небольшого числа пациентов из групп повышенного риска злокачественных опухолей, итоговое клиническое изучение на больших контингентах пациентов с оценкой онкологической заболеваемости и смертности. Перспективными для химиопрофилактики рака являются вещества, обладающие выраженным антиканцерогенным действием на широком спектре экспериментальных моделей опухолей, не имеющие токсических свойств, показавшие эффективность и безопасность в клинических исследованиях.

Цель химиопрофилактики – поиск эффективных средств (природных и синтетических), способных тормозить или препятствовать возникновению и развитию опухолей и внедрение наиболее активных препаратов в клиническую практику.

Средства для профилактики рака должны отвечать следующим основным требованиям:

1. доказанная в клинических испытаниях эффективность;
2. возможность применения в течение длительного времени – многолетнего или даже постоянного в течение всей жизни;
3. отсутствие токсических эффектов и побочных действий или минимальная токсичность, чтобы риск возможных осложнений при использовании онкопрофилактического препарата был допустимым в сравнении со снижением риска возникновения рака;
4. желательны дополнительные благоприятные свойства, достигаемые в более короткие сроки;
5. лекарственные формы должны быть преимущественно для перорального применения, в некоторых случаях – местными для нанесения на кожу и слизистые оболочки.

Усилия в разработке этой проблемы были сосредоточены на поиске препаратов, способных ингибировать канцерогенез при их использовании, в основном, в период постинициации, т.е. в фазу промоции и прогрессии опухолей. Именно такой подход является наиболее перспективным для химиопрофилактики рака, поскольку показания к применению антипромоторных препаратов необычайно широки: среди популяции практически здоровых лиц, живущих в экологически неблагоприятных условиях; в группах с высоким риском развития рака; среди больных с преопухолевыми заболеваниями; у онкологических больных в период ремиссии после проведенного радикального лечения.

С первых шагов разработки проблемы химиопрофилактики рака решалась важная и трудоемкая задача по отработке моделей опухолей (как злокачественных, так и доброкачественных), вызываемых с достаточно высокой частотой в течение относительно непродолжительного времени (не более 1–1,5 лет), особенно тех локализаций, которые относятся к наиболее распространенным. В итоге в лаборатории были освоены, а также разработаны новые оригинальные экспериментальные модели всех основных опухолей, встречающихся у человека (табл. 1). Кроме того, в лаборатории была разработана модель опухолей молочной железы, эндокринной и репродуктивной систем и других органов, индуцированных гамма-облучением, у крыс; многоорганные модели канцерогенеза, вызываемого химическими канцерогенами.

Таблица 1. Экспериментальные модели предрака и рака, применяемые в лаборатории, для изучения антиканцерогенных средств

Локализация

Метод индукции

Гистологический тип

МНМ интраммамарно, МНМ или ДМБА в/в у крыс

Инициация МНМ в/в + промоция тестостероном в/б у крыс

Простатическая интраэпителиальная неоплазия, аденокарциномы

МХ интратрахеально у крыс, уретан в/б у мышей

АОМ п/к у крыс и мышей, МНМ интраректально у крыс

Очаги аберрантных крипт, аденокарциномы

МБНА или ЭЭНС п/о

Плоскоклеточные карциномы, папилломы

ДЭНА в/б у крыс и мышей

Пренеопластические очаги, гепатоцеллюлярные карциномы

ДМБА + ТПА или БП накожно

Плоскоклеточные карциномы, папилломы

Глиомы головного и спинного мозга, невриномы периферических нервов

АОМ – азоксиметан, БП – бензо(а)пирен, ДЭНА – N-диэтилнитрозоамин, ДМБА – 7,12-диметилбенз(а)антрацен, МБНА — N-метил-N-бензилнитрозамин, МНМ – N-метил-N-нитрозомочевина, МННГ – N-метил-N-нитро-N’-нитрозогуанидин, МХ – 3-метилхолантрен, ТПА – 12-О-тетрадеканоилфорбол 13-ацетат, ЭНМ – N-этил-N-нитрозомочевина, ЭЭНС – этиловый эфир N-нитрозосаркозина; в/б – внутрибрюшинно, в/в – внутривенно, п/к – подкожно, п/о – перорально

Основные результаты научно-исследовательской работы

Доклиническое и клиническое изучение антиканцерогенной активности синтетических и природных веществ

К настоящему времени на различных моделях опухолей изучено более 80 веществ, и из них более 50 проявило антиканцерогенную активность, основные из которых представлены в табл. 2. В результате проведенной работы впервые выявлен ряд новых антиканцерогенных веществ, у известных ингибиторов установлена способность тормозить развитие опухолей ранее неизвестных локализаций.

Таблица 2. Ингибиторы канцерогенеза, изученные в лаборатории

Класс соединений

Препараты и вещества

Ретинол, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, тиамин, рибофлавин, витаминно-минеральные комплексы

Бета-каротин обычный и липосомальный

Селенит натрия, молибдат натрия, цинка сульфат

Нестероидные противовоспалительные средства

Диазепам, дифенин, карбонат лития

Тималин, тимоген, эпиталамин, кортексин

Органические кислоты и их соли

Фумаровая кислота, глюкарат кальция, глюкуронат калия

Биотехнологические растительные препараты

Экстракты лекарственных растений

Betula pendula, Eleutherococcus senticosus, Filipendula ulmaria, Glycyrrhiza glabra, Plantago major, Rhaponticum cartamoides, Urtica dioica

Пищевые вещества и природные комплексы

Концентрат ламинарии, масло зародышей пшеницы, пренолы из хвои, провитаминный концентрат из хвои, оксигумат торфяной, отруби пшеницы, рыбий жир, хвойный комплекс, экстракт фукусный

На основании полученных результатов по всем испытанным веществам на разных моделях были сделаны важные общие выводы:

1. Длительное применение онкопрофилактических средств в постиниционный период не позволяет добиться полного 100%-ного торможения канцерогенеза, хотя снижение частоты и/или множественности может достигать 60%, но чаще около 30% (при статистической достоверности).
2. Способность к ингибированию канцерогенеза даже известных онкопрофилактических средств (ретинол, ?-токоферол, 13-цис-ретиноевая кислота, ?-дифторметилорнитин и др.) не всегда подтверждалась, поэтому для гарантированного выявления активности у новых веществ необходимо проводить тестирование на нескольких моделях (не менее трех).
3. Проявление онкопрофилактических свойств не является уникальным для какой-то определенной группы препаратов; отчетливая активность может быть выявлена у довольно широкого ряда синтетических и природных веществ с различным механизмом действия.
4. В целом, комплексные природные вещества не уступают синтетическим соединениям по антиканцерогенной эффективности. В то же время, преимуществом природных веществ является их потенциально более низкая токсичность.
5. У ряда веществ антиканцерогенная активность сочетается с другими позитивными фармакологическими эффектами: антиатеросклеротическим, адаптогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным и др.
6. У комбинаций антиканцерогенных агентов выраженность и спектр антиканцерогенного действия может быть выше, а токсические эффекты менее выражены по сравнению с отдельными компонентами.

В результате экспериментов были отобраны и предложены для дальнейшего клинического изучения наиболее эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества. Разработан алгоритм клинических исследований химиопрофилактических препаратов у пациентов из групп повышенного риска рака молочной железы, желудка, легких, толстой кишки с использованием клинических, эндоскопических, гормональных, биохимических, иммунологических, эхографических, рентгенологических, гистологических, цитологических, цитоморфометрических исследований и оценкой влияния на промежуточные биомаркеры повышенного онкологического риска. В проведенных клинических испытаниях выявлены химиопрофилактические средства, оказывающие выраженное лечебное действие на патологические сдвиги у пациентов из групп повышенного онкологического риска. Кламин (БАД на основе концентрата ламинарии) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию кишечной метаплазии и дисплазии у больных атрофическим гастритом; улучшал клинико-рентгенологическую картину, вызывал регрессию дисплазии и метаплазии эпителия бронхов у больных хроническим бронхитом курильщика; вызывал регрессию предраковых очагов у больных красным плоским лишаем ротовой полости; нормализовал стул, подавлял повышенную пролиферацию эпителия слизистой оболочки и вызывал частичную регрессия полипов у пациентов с аденоматозными полипами толстой кишки. Лесмин (БАД на основе хвойного комплекса) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, подавлял инфекцию Helicobacter pylori, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию лимфоплазмоцитарной инфильтрации и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у больных атрофическим гастритом. Результаты доклинического и клинического изучения пищевых веществ и разработанных в лаборатории на их основе БАД опубликованы в нескольких монографиях (в частности: Беспалов В.Г. Питание и профилактика онкологических заболеваний. – Великий Новгород, Полиграфическая компания «Позитив», 2015. – 242 с.).

На основе концентрата ламинарии в качестве фармацевтической субстанции был создан и внедрен в клиническую практику лекарственный препарат мамоклам, который применяется для лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез. В проведенных клинических испытаниях установлено, что мамоклам значительно уменьшает проявления масталгии, предменструального напряжения молочных желез и альгоменореи, ослабляет пальпаторные признаки фиброзно-кистозной болезни, нормализует менструальный цикл, баланс тиреоидных и половых гормонов; по данным маммографии и эхографии вызывает регрессию фиброаденоматозных уплотнений и кист в ткани молочных желез, приводит к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков, снижает маммографическую плотность. Результаты клинического изучения мамоклама обобщены в монографии: Беспалов В.Г. Мастопатия и лекарственный препарат мамоклам. Методическое пособие для врачей. – СПб.: Издательство «Игра света», 2008. – 68 с.

Доклиническое и клиническое изучение противоопухолевой активности фармакологических веществ и препаратов

В последние годы нами были пересмотрены результаты изучения ранее синтезированных противоопухолевых препаратов, чтобы выявить наиболее перспективные для внедрения в клиническую практику после более углубленного и широкого экспериментального исследования. Наибольший интерес привлекли два препарата: диоксадэт и хлонизол.

Диоксадэт относится к группе алкилирующих соединений – этилениминов. В лаборатории были разработаны новая схема синтеза фармацевтической субстанции и новая лекарственная лиофилизированная форма препарата, которые обеспечивают большую безопасность в производстве; разработан новый проект ФСП на лекарственную форму; проведены доклинические исследования по оценке противоопухолевой активности диоксадэта на стандартных моделях трансплантированных опухолей в сравнении с цитостатиками, применяемыми в клинической практике.

В доклинических исследованиях была установлена выраженная противоопухолевая активность диоксадэта на широком спектре перевиваемых опухолей у лабораторных животных. Данные сравнительного изучения диоксадэта свидетельствуют о его более высокой противоопухолевой активности, чем у наиболее близкого к нему по структуре тиофосфамида. В эксперименте на крысах с перевиваемой асцитной опухолью яичника противоопухолевое действие диоксадэта при внутрибрюшинном введении сравнимо с действием цисплатина, являющегося стандартом в клинической интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. С учетом того, что диоксадэт, в отличие от препаратов платины, обладает значительно более низкой токсичностью, не вызывает осложнений в виде спаечного процесса, перспективным является применение диоксадэта для интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. В экспериментах с асцитной опухолью Эрлиха у мышей выявлен выраженный синергизм противоопухолевого действия диоксадэта в комбинации с гемцитабином при отсутствии повышения токсичности.

Клинические испытания диоксадэта по II фазе были проведены в 15 онкологических учреждениях у 229 больных распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. Несмотря на то, что все больные были с далеко зашедшими формами злокачественных новообразований, практически при всех локализациях был доказан объективный противоопухолевый эффект диоксадэта. Особенно сильным противоопухолевый эффект диоксадэта оказался в лечении распространенных форм рака яичников и молочной железы, в том числе у больных с асцитом и ранее леченных другими алкилирующими агентами. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации при операбельных и распространенных формах рака почки. Химиоэмболизация с диоксадэтом повышала 2- и 3-летнюю выживаемость больных неоперабельным раком почки. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации печеночной артерии у больных с первичным раком печени и метастазами в печень колоректального рака. Была доказана эффективность химиоэмболизации с диоксадэтом в виде получения объективного противоопухолевого ответа и увеличения выживаемости больных.

Диосадэт обладает выраженным так называемым контактным противопухолевым действием. В настоящее время в лаборатории развивается направление использования диоксадэта в различных режимах интраперитонеальной химиотерапии канцероматоза брюшной полости. Доклинические исследования показали, что диоксадэт при интраперитонеальной химиотерапии превосходит по эффективности и безопасности другие применяемые с этой целью цитостатики: циспалатин, паклитаксел, митомицин С, мелфалан.

Создана экспериментальная установка для химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости на моделях у крупных и мелких лабораторных животных.

Результаты доклинического и клинического изучения химиоперфузионного лечения злокачественных опухолей обобщены в монографии: Беляева О. А., Беспалов В. Г., Сенчик К. Ю., Киреева Г. С., СтуковА. Н., Гафтон Г. И., Карачун А. М., Гусейнов К. Д. Беляев А. М. Химиоперфузионное лечение канцероматоза брюшной полости. – СПб., 2016. – 146 с.

Проведено сравнительное статистическое исследование результатов восьми независимых экспериментов по изучению эффективности интраперитонеальной химиотерапии. Изучены режимы инъекционной внутрибрюшинной (в/б) химиотерапии (ИВХ), нормо– и гипертермической химиоперфузии (НИПХ и ГИПХ) препаратом диоксадэт на модели перевиваемого асцитного рака яичника (РЯ) у 288 крыс самок Вистар. Перевивка РЯ осуществляли в/б в количестве 1?107 опухолевых клеток, интраперитонеальную химиотерапию проводили однократно через 48 часов после трансплантации опухоли. Диоксадэт вводили в максимально переносимых дозах в/б: при ИВХ с помощью шприца в дозе 1,5 мг/кг массы тела; при НИПХ и ГИПХ раствор с цитостатиком прокачивали через брюшную полость специальным насосом соответственно в дозе 30 мг/кг при температуре 36,5–37,5°С и 15 мг/кг при температуре 40,5–41,5°С. В контрольных группах крысам в/б аналогичными путями вводили физиологический раствор. Противоопухолевые эффекты лечения оценивали по увеличению средней продолжительности жизни крыс. Для статистического анализа использован принцип гармонизации статистических доказательств и предсказаний. В контрольной группе с инъекционным в/б введением физиологического раствора средняя продолжительность жизни составила 15 дней, 95% доверительный интервал (ДИ) от 12 до 19. По сравнению с данным контролем воздействие ИВХ, НИПХ и ГИПХ увеличивало среднюю продолжительность жизни соответственно на 85, 97 и 202% (p

Источник