Что такое рацемат способы разделения рацематов

Что такое рацемат способы разделения рацематов

8.5. Методы разделения энантиомеров

Операции разделения рацемических смесей на составляющие их оптически активные компоненты называются расщеплением. Если хотя бы один энантиомер удается выделить в чистом виде, расщепление называют полным, в противном случае говорят, что произошло частичное расщепление, т.е. оптически активное соединение содержит примесь второго энантиомера.

Отношение экспериментально наблюдаемого удельного вращения вещества, полученного путем расщепления, к удельному (абсолютному вращению чистого энантиомера называется оптической чистотой (Р). Тождественными оптической чистоте являются понятия энантиомерной чистоты или энантиомерного избытка (э.и.).

где Е — мольная доля энантиомера, находящегося в избытке,

Е * — мольная доля другого энантиомера.

Любой процесс получения оптически активного вещества из оптически неактивного предшественника, в том числе и расщепление рацемических смесей, называется оптической активацией. Общим принципом всех процессов оптической активации является создание в той или иной форме диастереомерных взаимодействий.

8.5.1. Расщепление через диастереомеры

Этот метод до настоящего времени использовался наиболее часто. Если рацемическое соединение содержит карбоксильную группу, то можно получить соль с оптически активным основанием. Если же рацемат содержит аминогруппу, то можно получить соль с оптически активной кислотой. Допустим, что оптически активный реагент (в данном случае основание или кислота) имеет (S)-конфигурацию. Тогда образующиеся соли будут смесью (R)- и (S)-диастереомеров, и в отличие от энантиомеров их свойства будут уже различаться.

В принципе для разделения отличающихся по свойствам диастереомеров можно использовать разные методы, но на практике чаще всего применяют кристаллизацию, т.е. используют различие в растворимости двух диастереомеров. В настоящее время все чаще применяют хроматографические методы. На последней стадии из соли выделяют знантиомер.

Подбор реагентов для разделения данной рацемической смеси производится исключительно эмпирически, т.к. каких-либо теоретических предпосылок для прогнозирования различной растворимости диастереомерных солей не существует.

Для разделения рацемических кислотных соединений применяют природные оптически активные основания, которые называются алкалоидами, например, бруцин, эфедрин, стрихнин, хинин, цинхонин, морфин и др. После проведения разделения их регенерируют и используют снова. Однако эти вещества сильно токсичны и поэтому их стремятся заменить синтетическими оптически активными аминами, например, a -фенилэтиламином. Например, таким путем расщепляется рацемическая 3-метил-2-фенилбутановая кислота.

Для разделения рацемических основных соединений применяют оптически активные кислоты: винную, миндальную (a -гидроксифенилуксусную), аспарагиновую (аминоянтарную), глутаминовую (a -аминоглутаровую), камфорсульфоновую (XL)и др.

К сожалению, различия в растворимости энантиомеров редко бывает достаточно велико, для того чтобы осуществить полное разделение в ходе одной операции, обычно приходится проводить многократную кристаллизацию, что делает разделение длительным трудоемким процессом.

Если молекула не содержит кислотной или основной группировки, то ее можно сначала ввести, а затем после разделения на энантиомеры снять, например,

Диастереомеры могут образовываться не только в результате взаимодействий кислот и оснований Бренстеда, как описано выше, но также и в реакциях, в которых взаимодействуют кислоты и основания Льюиса. Так, при расщеплении ароматических соединений, в состав которых не входит ни кислотные, ни основные группировки (например, хиральных нафтиловых эфиров), может быть использована их способность образовывать p -комплексы с нитрофлуореном. Для этой цели используют реагент (XLI), в котором элекктроноакцепторные тетранитрофлуореноноксимная группа придает ей способность к комплексообразованию с электронодонорными ароматическими кольцами, а фрагмент энантиомерной молочной кислоты обеспечивает реагенту в целом оптическую активность. Другим примером является расщепление транс-циклооктена путем образования комплекса с солью двухвалентной платины (кислота Льюиса), вторым лигандом у которой является молекула (R)- a -фенилэтиламина (XLII).

8.5.2. Хроматографическое расщепление

Если рацемичеcкую смесь хроматографировать на колонке, заполненной хиральными веществами, энантиомеры должны проходить с разными скоростями и, следовательно, их можно разделить. Таким путем, например, миндальную кислоту разделяют на колонке, заполненной крахмалом. Можно использовать бумажную, колоночную, газовую и жидкостную хроматографию.

8.5.3. Механическое расщепление

В случае рацемической натрийаммониевой соли винной кислоты энантиомеры при температуре ниже 27 0 (здесь температура очень важна) кристаллизуются раздельно: в одном кристалле собираются (+)-изомеры, а в другом (-)-изомеры. Такие кристаллы отличаются друг от друга зеркальностью формы, и их можно разделить с помощью пинцета и микроскопа. Именно таким путем Л. Пастер в 1848 г. впервые доказал, что рацемическая винная кислота в действительности представляет собой смесь (+)- и (-)-изомеров.

Однако такого рода кристаллизация свойственна лишь немногим веществам. Описано, например, расщепление гептагелицена (смесь спирально сочлененных бензольных колец; аналог гексагелицена — ). Один из энантиомеров этого соединения, имеющий необычно высокое оптическое вращение ([a ]_D 20 = +6200 0 ) спонтанно выкристаллизовывается из бензола.

При аналогичном расщеплении 5-метил-3,3-диэтил-2,4-пиперидиндиона (XLIII) было взято 20 кг рацемата и после 400 перекристаллизаций получено всего 3 г оптически чистого правовращающего изомера. Одним из немногих соединений, которые можно разделить пинцетом по методу Пастера является 1,1 , -динафтил (XLIV). При нагревании рацемата при 76-150 0 происходит фазовое изменение с образованием лево- и правовращающих кристаллов.

8.5.4. Ферментативное расщепление

Довольно часто для получения оптически активных веществ из рацематов используют ферменты, которые обладают высокой стереоспецифичностью действия. Наибольшее значение метод приобрел для стереоспецифического гидролиза N-ациламинокислот. Под действием фермента ацилазы на рацемическую N- ацетиламинокислоту L-изомер гидролизуется в 1000 раз быстрее D-изомера, и после окончания ферментативной реакции легко можно разделить L-аминокислоту и D-ацетиламинокислоту.

8.5.5. Установление оптической чистоты

В большинстве случаев при расщеплении рацематов получаются энантиомеры, не имеющие 100%-ной оптической чистоты. Для установления содержания в них второго энантиомера применяют по сути дела те же методы, что и для расщепления, с той лишь разницей, что в данном случае образующиеся диастереомерные комплексы не разделяют, а тем или иным способом определяют их концентрацию. Относительные концентрации диастереомеров можно определить любым способом, например, с помощью ГЖХ или ЯМР-спектроскопии.

8.6. Асимметрический синтез и катализ

Асимметрическим синтезом называют реакции, в ходе которых один из двух энантиомеров хирального продукта образуется в большем количестве, чем второй. В асимметрическом синтезе ключевой является стадия, в которой так называемый прохиральный реагент превращается в хиральный продукт. Прохиральными называются молекулы, способные превратиться в хиральные молекулы путем «одношагового» преобразования структуры. Например, фенилуксусную кислоту в одну стадию можно превратить в a -бромфенилуксусную кислоту, которая хиральна:

В этой реакции (R)- и (S)-изомерные a -бромфенилуксусные кислоты образуются в строго одинаковых количествах (э.и.=0), и, следовательно, реакцию нельзя назвать асимметрическим синтезом, хотя она и приводит к образованию хирального продукта из ахирального. Чтобы энантиомерный избыток был отличен от нуля, необходимо обязательно соблюсти одно очень важное условие. Это условие состоит в том, что в ходе реакции обязательно должны возникнуть диастереомерые отношения между вновь возникающим хиральным элементом (в рассматриваемом примере — центром хиральности) и вторым хиральным элементом, специально вводимым в реагирующую систему. Например, прохиральная молекула натриевой соли метилэтилмалоновой кислоты при декарбоксилировании дает рацемическую 2-метилмасляную кислоту, но бруциновая соль дает продукт с избытком левовращающего изомера:

Реакция декарбоксилирования бруциновой соли явилась первым примером асимметрического синтеза (В. Марквальд, 1904). Здесь вторым хиральным элементом является асимметрический центр в молекуле бруцина.

В том же 1904 г А. Маккензи осуществил асимметрические синтезы, в которых исходным реагентом служил (-)-ментиловый эфир фенилглиоксиновой кислоты (XLV).

В этом примере вторым хиральным элементом является хиральный центр в ментиловой группе.

Глубокий смысл необходимости присутствия второго хирального элемента состоит в том, что Левое будет более предпочтительно, чем Правое (или Правое более предпочтительно, чем Левое) лишь в том случае, когда имеется второй элемент, который тоже может быть левым или правым, и поэтому «распознает» энергетическую разницу между подходом реагента (СН₃MgI во втором примере) слева или справа, и способствует определенной наиболее выгодной ориентации.

В рассмотренных выше примерах вспомогательный хиральный элемент содержался в самом субстрате. Однако стереохимический результат реакции зависит не от симметрии одного лишь реагента, а от полной симметрии реагирующей системы. Поэтому при проведении асимметрического синтеза используют (1) хиральные субстраты, содержащие прохиральные группы, (2) хиральные реагенты (например, хиральные гидриды при гидрировании кратных связей), (3) хиральные катализаторы и (4) хиральные растворители. Стереоселективность (энантиомерный избыток) асимметрического синтеза колеблется в широких пределах, достигая 98% при использовании некоторых хиральных катализаторов (см. ниже, а также гл. 27), а в ферментативных реакциях даже 100%. Реакции с селективностью 100% называются стереоспецифическими.

Современные представления о механизме асимметрического синтеза целиком основаны на конформационном анализе. Но прежде чем перейти к механизму, необходимо еще раз и более детально рассмотреть вопросы внутримолекулярной симметрии, поскольку многие молекулы содержат атомы или группы атомов, которые лишь кажутся эквивалентными, но при строгой проверке на самом деле оказываются разными.

Сервер создается при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований
Не разрешается копирование материалов и размещение на других Web-сайтах
Вебдизайн: Copyright (C) И. Миняйлова и В. Миняйлов
Copyright (C) Химический факультет МГУ
Написать письмо редактору

Источник

Что такое рацемат способы разделения рацематов

Большинство реакций, в результате которых получаются энантиомеры, протекают не стереоселективно и в итоге с равной вероятностью образуются оба стереоизомера (т.е. образуется рацемат). Один из способов получения чистых энантиомеров – разделение (расщепление) рацематов.

Расщепление рацематов – разделение рацематов на два образующих его компонента. Способы расщепления:

Сортировка кристаллов . В том случае, когда рацемат представляет собой конгломерат, то при кристаллизации вещество претерпевает спонтанное (самопроизвольное) расщепление. Это значит, что в процессе кристаллизации образуются два вида энантиоморфных кристаллов, каждый из которых состоит исключительно из молекул одного энантиомера. Ручная разборка кристаллов называется сортировкой. Этим способом впервые Пастером был разделен рацемический тартрат натрия-аммония.

Энантиоморфные кристаллы тартрата натрия-аммония

Конгломератами являются только 5-10 % всех твердых хиральных соединений. Однако если само вещество и не дает конгломерата, то его можно превратить в простое производное, которое будет кристаллизоваться в виде конгломерата. Например, аминокислоты в большинстве случаев дают истинные рацематы, в то время как их бензолсульфонатные производные (в частности бензолсульфонаты аланина, лейцина, триптофана и др.) являются конгломератами. В целом частота образования конгломератов возрастает в том случае, если производное является солью, а не ковалентным соединением. Так, многие хиральные амины разделяют сортировкой кристаллов их солей.

В некоторых случаях образованию конгломерата способствует внесение затравки энантиомерно чистых кристаллов. При этом, если вносят кристаллы только одного энантиомера, то он преимущественно и кристаллизуется из раствора, тогда как второй остается в маточном растворе. Такой процесс называют избирательной кристаллизацией.

Большинство описанных расщеплений рацематов было выполнено через превращение рацемата в смесь диастереомеров. Образующиеся диастереомеры разделяют либо кристаллизацией, либо хроматографическими методами и проводят обратную реакцию превращения диастеремеров в исходные энантиомеры:

Расщепляющие реагенты должны обладать следующими характеристиками: доступность, в том числе доступность реагента с высокой энантиомерной чистотой; легкость как реакции с субстратом, так и регенерации; устойчивость, в том числе при хранении. Часто с этой целью используют природные хиральные соединения – например, бруцин, стрихнин, хинин, ментол, некоторые аминокислоты в качестве расщепляющих реагентов для кислот; винную, яблочную, миндальную кислоты – для оснований; глюкозу – для спиртов. Доказано, что для успешного разделения желательно чтобы между разделяемым субстратом и расщепляющим реагентом возникали множественные взаимодействия – т.е. желательно, чтобы расщепляющий реагент кроме основной функциональной группы имел и дополнительные функции и (или) ароматические кольца.

Соединения, лишенные обычных функциональных групп (хиральные алкены, арены, сульфоксиды, фосфины) разделяют путем образования диастереомерных комплексов. Например,

Кинетическое расщепление заключается в проведении реакции рацемата с хиральным (в некоторых случаях ахиральным) соединением. При этом один из энантиомеров реагирует быстрее, а второй – медленнее и некоторая его часть остается не прореагировавшей.

Наиболее широко применяют катализируемое ферментами кинетическое расщепление (ферментативное расщепление). Примеры: микробное разделение кислоты Мошера (выделяют R-энантиомер, ее 100 %); амиды аминокислот разделяют на энантиомеры в процессе гидролиза, катализируемого гидролазами (ацилазами); из двух энантиомеров 2-бромпропионовой кислоты с 1-бутанолом в присутствии липазы дрожжей реагирует только R-форма, S— остается без изменений (ее 99,6 %).

Все большее значение приобретают препаративные хроматографические методы разделения рацематов на нерацемических носителях. В качестве таких носителей используют циклодекстрины (макроциклические олигомеры глюкозы, из 6 и более глюкопиранозных остатков), свзанные с силикагелем; микрокристаллические простые и сложные эфиры и карбаматы целлюлозы (Chiralcel TM ); хиральный изотактический поли(трифенилметилметакрилат) (PTrMA) – молекулы этого вещества обладают спиральностью. На PTrMA препаративно разделяют гексагелицен.

Стереоселективный (асимметрический) синтез – синтез, в ходе которого один из двух возможных стереоизомеров образуется в большем количестве, чем второй. Если исходные соединения и (или) продукты реакции могут существовать в двух или нескольких стереоизомерных формах, часто наблюдается преимущественное образование одного из возможных продуктов. Такое предпочтение одного пути реакции называется стереоселективностью . Она определяется как отношение разности количеств образующихся изомеров А и Б к их сумме (А – Б)/(А + Б). Протекание реакции исключительно по одному пространственному пути из нескольких возможных называют стереоспецифичностью , т. е. стереоспецифичной является полностью стереоселективная реакция.

Один из наиболее распространенных путей энантиоселективного синтеза – реакции нуклеофильного присоединения по карбонильной группе.

В обычных условиях нуклеофильное присоединение к альдегидам и несимметричным кетонам всегда приводит к рацемату. Чтобы подобная реакция стала энантиоселективной, используют хиральные реагенты, хиральные катализаторы или проводят реакцию в хиральной среде.

Восстановление с помощью хиральных реагентов. Асимметрический синтез оптически активных спиртов часто осуществляют восстановлением карбонильных соединений с помощью хиральных комплексов, образующихся при взаимодействии LiAlH₄ или NaBH₄ с оптически активными диаминами, аминоспиртами, диолами, углеводами.

Высокие оптические выходы достигаются при использовании В-3-пинанил-9-борабицикло[3.3.1]нонана (пинанил-BBN, Alpine-Borane):

Присоединение металлорганических соединений. Вспомогательный хиральный конформационно жесткий комплекс, полученный из пролина, реагирует с карбонильными соединениями с образованием оптически активных спиртов.

Энантиомерная чистота спиртов, полученных реакцией (3,3-диметилаллил)ди(пинанил-3-)борана с альдегидами достигает 96 %.

Несмотря на то, что энантиомеры хиральных органических соединений имеют различную растворимость в хиральных растворителях, использование последних в стереоселективных реакциях в большинстве случаев дает невысокие выходы ее (до 30 %). В качестве таких растворителей использовали эфиры винной кислоты, b-пинен, (+)-2,3-диметоксибутан.

Асимметрический катализ. Важное место в асимметрическом синтезе занимает асимметрический катализ, при котором асимметризующим агентом является катализатор.

Гомогенный катализ с использованием хиральных катализаторов (родиево-фосфиновых, рутений-фосфиновых, металлических комплексов на основе борнана) – наиболее быстро развивающаяся область асимметрического катализа.

Например, родиевые и рутениевые комплексы на основе 1,1′-бинафтила (BINAP-Rh, BINAP-Ru) используют как катализаторы при энантиоселективном восстановлении кетонов. Борнановые комплексообразователи (DIAB) – для реакций кетонов с металлорганическими соединениями.

Абсолютный асимметрический синтез осуществляется в отсутствии асимметрических реагентов и катализаторов, при этом асимметризующее действие оказывает тот или иной физический фактор. Например, в асимметрических синтезах, в которых носителями для катализатора (металлы, щелочи) служат энантиоморфные кристаллы (оптически активного кварца), роль асимметризующего агента выполняет кристаллическая решетка носителя. Этим способом осуществлены (хотя и с ничтожными оптическими выходами) гидрирование рацемического пинена и α-фенилкоричной кислоты, цианэтилирование 2-метилциклогексанона. Механизм асимметризующего действия связан с неодинаковой адсорбируемостью энантиомеров на оптически активном кварце.

Синтезы на основе природных веществ. Природа предоставляет большое разнообразие асимметрических соединений в оптически чистой форме (сахара, стероиды, алкалоиды, аминокислоты, терпены и др.). Модификацией природных соединений получают различные оптически чистые вещества, используемые в медицине, фармакологии, сельском хозяйстве, в асимметрическом синтезе в качестве дополнительных хиральных компонент и др. Некоторые природные энантиомерно чистые вещества:

Источник