Бэтмена способ применения дозы

Бетмига — инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка 25 мг содержит:

действующее вещество — 25,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 144,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки : опадрай 03F43159 (гипромеллоза 2910 6 мПа сек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, краситель железа оксид желтый 14,440%, краситель железа оксид красный 3,000%) 7,5 мг.

Одна таблетка 50 мг содержит:

действующее вещество — 50,0 мг мирабегрона,

вспомогательные вещества — макрогол 2 000 000 70,0 мг, макрогол 8 000 119,6 мг, гипролоза 7,5 мг, бутилгидрокситолуол 0,4 мг, магния стеарат 2,5 мг,

состав плёночной оболочки : опадрай 03F42192 (гипромеллоза 2910 6 мПасек 69,536%, макрогол 8000 13,024%, краситель железа оксид желтый 17,440%) 7,5 мг.

Описание

Таблетка 25 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, коричневого цвета, имеющая гравировку «325» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Таблетка 50 мг — овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, желтого цвета, имеющая гравировку «355» и графическое изображение логотипа компании «Астеллас» на одной стороне, ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средство для лечения урологических заболеваний

Код АТХ

Фармакодинамика:

Механизм действия

Мирабегрон — мощный селективный агонист бета₃-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бета₃-адренорецепторов расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП которые прекратили лечение М-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Фармакодинамика

В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей (СНМП) и инфравезикальной обструкцией (ИВО) продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели.

Влияние на интервал QT

В дозах 50 и 100 мг мирабегрон не оказывал влияния на скорректированный по частоте пульса интервал QT (величина QTcI) что зафиксировано при проведении анализа для групп по половому признаку и для всей группы пациентов.

Влияние повторного перорального приема мирабегрона в терапевтической дозе (50 мг один раз в сутки) и сверхтерапевтических дозах (100 и 200 мг один раз в сутки) на величину QTcI изучено в отдельном исследовании (исследование TQT) (n = 164 здоровых добровольца мужчин и n = 153 здоровых добровольца женщин).

Как у мужчин так и у женщин получавших мирабегрон в дозах 50 и 100 мг верхний предел одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшей согласованной во времени разницы с плацебо по величине QTcI в любой момент времени не превышал 10 мсек.

Влияние на частоту пульса и величину артериального давления у пациентов с ГМП

В ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов с ГМП (средний возраст 59 лет) получавших 50 мг мирабегрона один раз в сутки отмечено увеличение исходных средних значений разницы с плацебо по частоте пульса (на 1 уд/мин) и систолического артериального давления/диастолического артериального давления (САД/ДАД) (примерно на 1 мм рт ст или менее).

Изменения частоты пульса и величины артериального давления на фоне лечения являются обратимыми и проходят после отмены препарата.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Через 56 дней после начала приема мирабегрона в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев не зафиксировано повышения ВГД. В исследовании I фазы (n = 310) проведена оценка влияния мирабегрона на величину ВГД с помощью аппланационной тонометрии по Гольдману: мирабегрон в дозе 100 мг не отличался от плацебо по величине эффекта в отношении средней величины изменения исходных средних индивидуальных значений ВГД на 56 день.

Фармакокинетика:

Общие характеристики

После перорального применения мирабегрон всасывается в кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) в промежуток времени между тремя и четырьмя часами после приема. В исследованиях выявлено повышение абсолютной биодоступности с 29% до 35% после повышения дозы с 25 до 50 мг. При этом среднее значение С_mах и величина ППК возрастали более чем пропорционально дозе.

Равновесные концентрации достигаются через 7 дней приема мирабегрона однократно в сутки.

После многократного применения один раз в сутки концентрации мирабегрона в плазме крови в равновесном состоянии примерно в два раза превышают таковые после однократного приема препарата.

Влияние приема пищи на всасывание препарата

В ходе исследований 3 фазы продемонстрирована одинаковая эффективность и безопасность лечения при приеме мирабегрона во время и вне приема пищи. Таким образом рекомендованную дозу мирабегрона можно принимать как во время так и вне приема пищи.

Мирабегрон интенсивно распределяется в организме. Объем распределения в стабильных условиях (V_ss) составляет примерно 1670 л. Мирабегрон связывается (примерно 71%) с белками в плазме крови а также демонстрирует сродство средней степени с альбумином и альфа-1кислым гликопротеином. Мирабегрон распределяется до эритроцитов. Концентрации 14 С-мирабегрона в эритроцитах были в 2 раза выше чем в плазме (как показали исследования in vitro).

Существует много путей метаболизма мирабегрона в организме в том числе деалкилирование окисление (прямое) глюкуронирование и амидный гидролиз. После однократного введения 14 С-мирабегрона основным циркулирующим компонентом является мирабегрон. В плазме крови человека обнаружено два основных метаболита мирабегрона: оба являются глюкуронидами (метаболиты фазы II) и составляют соответственно 16% и 11% от общей концентрации препарата. Эти метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Несмотря на участие изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в окислительном пути метаболизма мирабегрона в условиях in vitro в условиях in vivo роль этих изоферментов в общей элиминации невелика.

Общий клиренс (Сl_общ)препарата из плазмы- примерно 57 л/час. Конечный период полувыведения (t_1/2) — примерно 50 часов. Почечный клиренс (Сl_поч) — примерно 13 л/час что соответствует почти 25% величины Сl_oбщ. Основные механизмы выведения почками — активная канальцевая секреция и клубочковая фильтрация. Количество выделенного с мочой неизмененного мирабегрона носит дозозависимый характер и варьирует от 60% после приема препарата в суточной дозе 25 мг до 122% после приема суточной дозы 100 мг.

После приема 160 мг 14 С-мирабегрона здоровыми добровольцами примерно 55% радиометки обнаружено в моче и 34% — в кале. Фракция неизмененного мирабегрона составила примерно 45% от всего меченого изотопом препарата в моче что указывало на присутствие метаболитов. Большая часть меченого изотопом препарата в кале была представлена неизмененным мирабегроном.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

У пациентов пожилого возраста необходимости в коррекции дозы нет. В исследованиях значения С_mах и ППК для мирабегрона и его метаболитов были сходными у пожилых (≥ 65 лет) и более молодых добровольцев (18-45 лет).

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Коррекции дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Раса не влияет на фармакокинетику препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

У добровольцев с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (рСКФ рассчитанная по формуле исследования MDRD = 60-89 мл/мин/173 м 2 ) средние значения С_mах и ППК после однократного приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 6 и 31% соответственно.

У добровольцев с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ 30-59 мл/мин/173 м 2 ) средние значения С_mах и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 23 и 66% соответственно.

У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/173 м 2 ) средние значения С_mах и ППК после приема 100 мг мирабегрона превышали таковые у добровольцев без нарушения функции почек на 92 и 118% соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ 2 или пациенты которым показан гемодиализ) исследований с мирабегроном не проводилось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 9 и 19% соответственно.

После однократного приема мирабегрона в дозе 100 мг средние значения С_mах и ППК у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) превышали таковые у добровольцев без нарушения функции печени на 175 и 65% соответственно.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) исследований с мирабегроном не проводилось.

Показания:

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) с симптомами недержания мочи учащенного мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

— Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

— Беременность и период грудного вскармливания.

— Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ 2 или пациенты которым показано проведение гемодиализа).

— Тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15-29 мл/мин/173 м 2 ) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

— Тяжелая стадия печеночной недостаточности (Класс С по шкале Чайлда-Пью).

— Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия определяемая как систолическое давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое давление ≥ 110 мм рт ст.

— Умеренная стадия печеночной недостаточности (Класс В по шкале Чайлд-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A.

С осторожностью:

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Пациенты с тяжелой стадией почечной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой и умеренной стадией почечной недостаточности одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с умеренной стадией печеночной недостаточности должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с легкой стадией печеночной недостаточности (Класс А по шкале Чайлд-Пью) одновременно принимающие сильные ингибиторы изофермента CYP3A должны лечиться с осторожностью и доза для них не должна превышать 25 мг в сутки.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QТ

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты принимающие препараты которые могут провоцировать удлинение интервала QT не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами обладающими узким терапевтическим индексом и препаратами которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 например тиоридазин препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например флекаинид пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например имипрамин дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Пациенты с инфравезикальной обструкцией и пациенты принимающие холиноблокаторы для лечения ГМП

Во время постмаркетингового наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов уже принимающих холиноблокаторы для лечения ГМП были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения задержек мочи у пациентов получавших препарат мирабегрон тем не менее назначение мирабегрона должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО.

Мирабегрон также должен назначаться с осторожностью пациентам уже принимающим холиноблокаторы для лечения ГМП.

Беременность и лактация:

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Мирабегрон не рекомендован во время беременности и у женщин детородного возраста не использующих контрацепцию.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком следовательно у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Мирабегрон не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Взрослые (≥18 лет) в т.ч. пожилые

По 50 мг один раз в сутки внутрь запивая жидкостью независимо от времени приема пищи.

Таблетка должна быть принята целиком ее нельзя разжевывать так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов страдающих почечной или печеночной недостаточностью при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A

Без ингибитора

С ингибитором

Почечная недостаточность (1)

Печеночная недостаточность (2)

1. Легкая стадия: рСКФ 60-89 мл/мин/173 м 2 ; умеренная стадия: рСКФ 30-59 мл/мин/173 м 2 ; тяжелая стадия: рСКФ 15-29 мл/мин/173 м 2

2. Легкая стадия: Класс А по шкале Чайлд-Пью; умеренная стадия: Класс В по шкале Чайлд-Пью.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными реакциями зафиксированными в ходе 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы у пациентов получающих мирабегрон в дозе 50 мг являются тахикардия и инфекции мочевых путей.

У пациентов получающих мирабегрон в дозе 50 мг частота тахикардии достигала 12%. У 01% пациентов получающих мирабегрон в дозе 50 мг развитие тахикардии послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании.

У пациентов получающих мирабегрон в дозе 50 мг частота развития инфекций мочевых путей достигала 29%. Развитие инфекций мочевых путей не послужило причиной досрочного прекращения участия в исследовании ни у одного из пациентов получающих мирабегрон в дозе 50 мг.

Серьезные нежелательные реакции включали в себя фибрилляцию предсердий (02%).

В ходе долгосрочного (1 год) исследования с активным контролем (препарат контроля — м-холиноблокатор) были зафиксированы побочные реакции сходные по виду и частоте с реакциями зафиксированными во время 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы.

Таблица с данными о побочных реакциях

В следующей таблице представлены побочные реакции зарегистрированные во время лечения мирабегроном в рамках трех 12- недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований 3 фазы:

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≤ 1/10); часто (≤1/100 — 2 ) или лёгкой печеночной недостаточностью (Класс А по шкале Чайлда-Пью) принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов CYP3A как итраконазол кетоконазол ритонавир и кларитромицин рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Влияние на индукторы ферментов

Вещества индуцирующие изоферменты CYP3A или P-gp снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов CYP3A или P-gp.

Влияние мирабегрона на препараты метаболизируемые изоферментом CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент CYP2D6 активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению С_mах на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению С_mах на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезипрамина.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами обладающими узким терапевтическим индексом и препаратами которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP2D6 например тиоридазин препаратами для лечения аритмии Тип 1C (например флекаинид пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например имипрамин дезипрамин).

Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на препараты транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению С_mах и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами транспортируемыми белками P-gp например дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином тамсулозином варфарином метформином или комбинированными оральными контрацептивами содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Особые указания:

Пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией

Бетмига может повышать артериальное давление. Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой особенно у пациентов страдающих артериальной гипертонией.

Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт ст) не проводилось поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт ст).

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой 25 и 50 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистере по 1 или 3 блистера в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Препарат не следует применять после срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands, Нидерланды

Источник