Аутокринный способ регуляции это
Установлено, что секретируемый Тх ИФγ паракринно активирует макрофаги к продукции ИЛ-12 в синергизме с аутокринным действием ФНОα. Этим обеспечивается паракринная позитивная регуляция с обратной связью: ИЛ-12 активирует продукцию ИФγ, который в свою очередь активирует макрофаги к его продукции. ИФγ повышает экспрессию антигенов МНС I и II классов на моноцитах/макрофагах, что усиливает эффективность презентации антигенов. Отмечено, что ИФγ стимулирует экспрессию HLA II класса на большинстве клеток, угнетает экспрессию тех же молекул на мембране В-лимфоцитов, ингибирует их пролиферацию и дифференцировку.
Показано, что экспрессия стимулирующих молекул на мембранах макрофагов модулируется ЦК. Кинетика взаимодействия антигенпрезентирующих клеток (АПК) с Tх-лимфоцитами характеризуется переключением через 2-3 сут со стимуляции, опосредованной взаимодействием поверхностных молекул В7 и CD28, на супрессию, опосредованную взаимодействием В7 с аналогом CD28 — молекулой CTLA-4. Вследствие контактного взаимодействия макрофагов с Тх1, эти клетки активируются при связывании антигенного пептида в комплексе с HLA II класса с ТКР, и начинают экспрессировать CD40 и секретировать колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и ИЛ-3. Последние паракринно стимулируют экспрессию CD40 на АПК, что индуцирует продукцию ими ИЛ-12 — стимулятора пролиферации Тх1-клеток и продукции ими ИФγ, который активирует макрофаги, усиливая продукцию ИЛ-12 и ингибируя — ИЛ-10.
Выявлено, что ИФγ является синергистом ИЛ-12, который обеспечивает аутокринный стимулирующий сигнал при индукции дифференцировки Тх1 и повышает чувствительность Т-лимфоцитов к ИЛ-12. Активация макрофагов под влиянием ИФγ (паракринная регуляция) проявляется: повышением микробицидности, противовирусной активности, противоопухолевой цитотоксичности, экспрессии HLA II класса, продукции супероксидных радикалов и ряда ЦК (ИФγ, ИЛ-1 и 12, ФНОα), антигенпрезентирующей активности, усилением дифференцировки. Индуцированные при этом провоспалительные ЦК оказывают аутокринное стимулирующее действие на макрофаги в синергизме с ИФγ. На ЕК-клетки действуют ФНОα и ИФγ, повышая выход защитных клеток и молекул из сосудов в ткани, где разыгрывается иммунное воспаление. В процессе активации Т-лимфоциты усиленно экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ФНОα, что усиливает продукцию Т-клетками ИФγ. Активированные Т-лимфоциты продуцируют ИЛ -2, который обеспечивает их клональную экспансию при ответе на распознавание антигена.
Макрофаг, активированный ИФγ, выполняет функции эффекторной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного иммунитета. При этом макрофаги синтезируют и секретируют широкий спектр ЦК, обладающих эффекторной и регуляторной активностью, разрушительных ферментов и супероксидных радикалов. Продукция ИЛ-I2 и ИФγ в свою очередь контролируется альтернативной субпопуляцией Тх, продуцирующих ИЛ-10. Показано, что при отсутствии должного контроля синтез ИЛ-12 ведет к избыточной активации ИС с иммунопатологическими последствиями. Регулирующим ЦК для макрофагов является ИЛ-10 — антагонист ИФγ. Его продуцентами могут быть моноциты/макрофаги, T-клетки. Этот ЦК является антагонистом и ингибитором синтеза ИЛ-12, продукции ИФγ и всего Тх-ответа. ИЛ-10 ингибирует продукцию макрофагами всех провоспалительных ЦК, экспрессию рецепторов ФНОα. и ИЛ-12 на ЕК. Способность ИЛ-10 ингибировать продукцию ИЛ-1 и 6, ФНОα макрофагами и их окислительный взрыв, связана с его способностью угнетать продукцию ИЛ-12. Он ингибирует продукцию ИФγ Т-лимфоцитами, супрессируя экспрессию на мембране АПК стимулирующих молекул В7 и синтез макрофагами ИЛ-12. Обращает на себя внимание способность макрофагов продуцировать этот ЦК, являющийся для них сильнейшим аутокринным ингибитором. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют провоспалительные ЦК. Однако иногда продукция ИЛ-10 резко усиливается, например, под влиянием иммунных комплексов. При этом его избыток ведет к снижению противоинфекционной зашиты, и развитию хронических инфекций. Продуцируемый Т-лимфоцитами ИФγ ингибирует продукцию ИЛ-10 макрофагами, что в свою очередь снижает опосредованное им аутокринное угнетение продукции ИЛ-12. Ингибирующее действие ИЛ-10 на специфический ИО опосредовано через угнетение функций АПК. Кроме того, ИЛ-10 ингибирует продукцию и секрецию всех ЦК всеми Тх, включая ИЛ-4 и 5. Выявлены позитивные эффекты IL-10: этот ЦК служит хемоаттрактантом для CD8+-Т-клеток, усиливает их и ЕК-клеток пролиферацию, дифференцировку, цитотоксичность, с чем связано усиление противоопухолевого ИО, и ответа на аутоантигены. ИЛ-10 является синергистом ИЛ-3 и 4 в стимуляции пролиферации тучных клеток, участвует в усилении пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, в их защите от апоптоза, индуцирует экспрессию на них молекул HLA II (антагонистический эффект в отношении ИФγ). Он ингибирует воспалительный ответ независимо от принадлежности участвующих в нем клеток к той или иной Тх-субпопуляции.
Кроме ИЛ-10, ингибирующим ЦК является трансформирующий фактор роста (ТФРβ), продуцируемый всеми типами лейкоцитов, макрофагами. Он выполняет функции аутокринного и паракринного регулятора процессов пролиферации, дифференцировки и активации лимфоцитов, наряду с более известной его ролью в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток и процессов канцерогенеза. Среди эффектов ТФРβ описаны как провоспалительные, так и противовоспалительные. Эффекты ТФРβ зависят от присутствия других ЦК. Так, он ингибирует ИЛ-2,4,7-зависимую пролиферацию тимоцитов, индуцированную ИЛ-2 продукцию Т-клетками ЦК, цитолитические функции клеток. Отмечена способность ТФРβ аутокринно усиливать экспрессию некоторых интегринов и их рецепторов на моноцитах крови. Показано, что у ТФРβ преобладают ингибирующие эффекты. Особенность этого ЦК состоит в том, что он угнетает продукцию ЦК и ответ на ЦК обеих альтернативных субпопуляций — Txl и Tх2. В связи с этим Т-лимфоциты, продуцирующие исключительно ТФРβ, были выделены в особую субпопуляцию — Tх3. Наиболее выраженные антагонистические взаимоотношения между ТФРβ, с одной стороны, и ИЛ-12, ИФγ — с другой, рассматриваются как причины индукции иммунологической толерантности в ответ на введение антигена. Для В-лимфоцитов ТФРβ играет роль негативного аутокринного регулятора с обратной связью, так как активированные В-клетки начинают секретировать активный ТФРβ, который ингибирует их дальнейшую пролиферацию и даже индуцирует их апоптоз. Для действия ТФРβ на В-лимфоциты характерны избирательная активация продукции иммуноглобулина (IgA). Ингибирующее действие ТФРβ на тканевые макрофаги в очаге воспаления опосредовано ограничением продукции ИФγ и активации макрофагов, ведущих к разрушительным последствиям. ИЛ-4 по многим биологическим свойствам является ЦК, альтернативным ИФγ. При формировании преимущественно гуморального ИО В-лимфоциты выполняют функции АПК для Tх2. При этом активация В-клеток Тх через ТКР-распознавание комплекса антигенный пептид + МНС II при участии стимулирующих молекул CD40 приводит к повышению экспрессии на В-лимфоцитах ИЛ-4Р. Местная продукция ИЛ-4 Tх2-клетками ведет к сильной клональной пролиферации и экспансии активированных В-клеток. Этому способствуют — ИЛ-2 и 13. Под влиянием ИЛ-4 образовавшийся клон может дифференцироваться и созревать в IgE-синтезирующие клетки. В присутствии ТФРβ происходит переключение на синтез IgA, этому способствует ИЛ-5. IgM-синтезирующие клетки созревают под влиянием ИЛ-4 и 5, а продуценты IgG созревают под влиянием ИЛ-4, 5, 6 и ИФγ. Даже при ответе на тимуснезависимые антигены, которые непосредственно активируют В-лимфоциты, эти клетки нуждаются в ЦК для эффективной пролиферации и продукции Ig. ИЛ-4 в большинстве случаев выступает в качестве антагониста ИФγ при воздействии на макрофаги, Тх, В-клетки. Прежде всего, ИЛ-4 ингибирует выработку макрофагами провоспалительных ЦК — ФНОα, ИЛ-1 и 12, синтез которых индуцируется и стимулируется ИФγ. Параллельно ИЛ-4 ингибирует продукцию супероксидных радикалов и нарушает ответ макрофагов на действие отдельных субклассов Ig, изменяя экспрессию соответствующих рецепторов. Синергистами ИЛ-4 в подавлении ИФγ-индуцибельных свойств макрофагов являются другие противовоспалительные ЦК: ИЛ-10 и 13, ТФРβ. Вместе с тем описан ряд позитивных эффектов ИЛ-4 — повышение экспрессии на макрофагах адгезивных молекул, HLA II.
Итак, провоспалительные и противовоспалительные ЦК контролируют процессы воспаления. Многие ЦК участвуют в регуляции специфического ИО. В большинстве случаев для ЦК характерны короткодистантные варианты аутокринного или паракринного действия на другие клетки-мишени. Для ЦК характерны плейотропность, дублирующие и перекрывающиеся эффекты, взаимодействие разных ЦК в каскадах единой регуляторной сети. Взаимодействие ЦК характеризуется синергизмом или антагонизмом. Сбалансированность цитокиновой регуляции основывается на равновесии альтернативных по биологической активности пулов молекул, нарушение которого ведет к развитию патологии.
Источник
115. Основные системы межклеточной коммуникации: эндокринная, паракринная, аутокринная регуляция.
По расстоянию от клетки—продуцента гормона до клетки-мишени различают эндокринный, паракринный и аутокринный варианты регуляции. • Эндокринная, или дистантная, регуляция. Секреция гормона происходит в жидкие среды организма. Клетки-мишени могут отстоять от эндокринной клетки сколь угодно далеко. Пример: секреторные клетки эндокринных желёз, гормоны из которых поступают в систему общего кровотока. •Паракринная регуляция. Продуцент биологически активного вещества и клетка-мишень расположены рядом. Молекулы гормона достигают мишени путём диффузии в межклеточном веществе. Например, в париетальных клетках желёз желудка секрецию Н + стимулируют гастрин и гистамин, а подавляют соматостатин и Пг, секретируемые рядом расположенными клетками.• Аутокринная регуляция. При аутокринной регуляции клетка—продуцент гормона имеет рецепторы к этому же гормону (другими словами, клетка—продуцент гормона в то же время является его мишенью). Примеры: эндотелины, вырабатываемые клетками эндотелия и воздействующие на эти же эндотелиальные клетки; Т-лимфоциты, секретирующие интерлейкины, имеющие мишенями разные клетки, в том числе и Т-лимфоциты.
116. Роль гормонов в системе регуляции метаболизма. Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов
Роль гормонов в регуляции обмена веществ и функций. Интегрирующими регуляторами, связывающими различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных органах, являются гормоны. Они функционируют как химические посредники, переносящие сигналы, возникающие в различных органах и ЦНС. Ответная реакция клетки на действие гормона очень разнообразна и определяется как химическим строением гормона, так и типом клетки, на которую направлено действие гормона. В крови гормоны присутствуют в очень низкой концентрации. Для того чтобы передавать сигналы в клетки, гормоны должны распознаваться и связываться особыми белками клетки — рецепторами, обладающими высокой специфичностью. Физиологический эффект гормона определяется разными факторами, например концентрацией гормона (которая определяется скоростью инактивации в результате распада гормонов, протекающего в основном в печени, и скоростью выведения гормонов и его метаболитов из организма), его сродством к белкам-переносчикам (стероидные и тиреоидные гормоны транспортируются по кровеносному руслу В комплексе с белками), количеством и типом рецепторов на поверхности клеток-мишеней. Синтез и секреция гормонов стимулируются внешними и внутренними сигналами, поступающими в ЦНС.Эти сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез пептидных рилизинг-гормонов (от англ, release — освобождать) — либеринов и статинов, которые, соответственно, стимулируют или ингибируют синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза, называемые тройными гормонами, стимулируют образование и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз, которые поступают в общий кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями. Поддержание уровня гормонов в организме обеспечивает механизм отрицательной обратной связи. Изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов, действуя либо на эндокринные железы, либо на гипоталамус. Синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных периферических желёз. Такие петли обратной связи действуют в системах регуляции гормонов надпочечников, щитовидной железы, половых желёз. Не все эндокринные железы регулируются подобным образом. Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин) синтезируются в гипоталамусе в виде предшественников и хранятся в гранулах терминальных аксонов нейрогипофиза. Секреция гормонов поджелудочной железы (инсулина и глюкагона) напрямую зависит от концентрации глюкозы в крови. В регуляции межклеточных взаимодействий участвуют также низкомолекулярные белковые соединения — цитокины. Влияние цитокинов на различные функции клеток обусловлено их взаимодействием с мембранными рецепторами. Через образование внутриклеточных посредников сигналы передаются в ядро, где происходят активация определённых генов и индукция синтеза белков. Все цитокины объединяются следующими общими свойствами:
синтезируются в процессе иммунного ответа организма, служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают в основном аутокринной, в некоторых случаях паракринной и эндокринной активностью;
действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);
обладают плейотропной (полифункциональной) активностью.
Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности. Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Например, щитовидная железа — специфическая мишень для тиреотропина, под действием которого увеличивается количество ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов. Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез. Характерный признак клетки-мишени — способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.
Рецепторы гормонов. Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень — взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10 -6 -10 -11 ммоль/л. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.
Общая характеристика рецепторов
Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки. Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов. В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка. Первый домен (домен узнавания) расположен в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны; он содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен — трансмембранный. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он состоит из 7 плотно упакованных α-спиральных полипептидных последовательностей. У рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α-спирадизованную полипептидную цепь (например, обе β-субъединицы гетеротетрамерного рецептора инсулина α2β2). Третий (цитоплазматический) домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом. Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста эпидермиса и инсулиноподобный фактор роста-1 на внутренней стороне мембраны обладает тирозинки-назной активностью, а цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов сами не проявляют тирозинкиназ-ную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.
Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.
Источник
