Активируют систему комплемента классическим способом следующие факторы

Активируют систему комплемента классическим способом следующие факторы

Классический путь активации комплемента начинается после взаимодействия антиген-антитело с присоединения С1 (через Clq) к Fc-фрагменту — не связывающей антиген части молекулы антитела. Образовавшийся тройной комплекс при этом меняет свою конфигурацию, компонент Cls превращается в активный фермент С1-эстеразу.

Фиксировать Clq могут не только антитела, но и С-реактивный белок, реагирующий с углеводом микробной стенки. Уровень этого белка возрастает при некоторых воспалительных процессах. Таким образом, классический путь активации комплемента может начинаться и в отсутствие антител. К агентам, способным прямо (без участия антител) активировать С1, принадлежат некоторые бактерии, Mycoplasma, вирусные РНК, кристаллы мочевой кислоты, липидный компонент А бактериального эндотоксина и продукты тканевого распада (апоптозные пузырьки и митохондриальные мембраны).

МСЛ-путь активации комплемента. МСЛ, принадлежащему к коллектиновому семейству углеводсвязывающих белков, отводят важную роль в формировании врожденного неспецифического иммунитета; он обладает структурной гомологией с Clq. При взаимодействии с двумя МСЛ-ассоциированными сериновыми протеазами (МАСП) МСЛ связывается с остатками маннозы на поверхности бактерий и грибов и, подобно C1s, расщепляет С4 и С2, активируя тем самым каскад комплемента.

Кининоподобный пептид, отщепляющийся от С2, непосредственно влияет на посткапиллярные венулы, повышая их проницаемость и вызывая отек тканей. Пептид С4а обладает слабой анафилатоксиновой активностью и, реагируя с тучными клетками, вызывает секрецию химических медиаторов аллергических реакций немедленного типа, включая гистамин. Позднее образующиеся на этом пути С3а и С5а представляют собой более активные анафилатоксины, а С5а, кроме того, играет роль хемоаттрактанта.

Фиксация С4b создает возможность присоединения комплекса к нейтрофилам, макрофагам, В-лимфоцитам, дендритным клеткам и эритроцитам.

На следующем этапе происходит расщепление С3 с образованием С3b. Среди всех компонентов комплемента С3 присутствует в наибольшей концентрации, и его активация — важнейший этап каскадного процесса. Расщеплению С3 способствует С3-конвертаза классического (С142) или альтернативного (С3bВb) пути. Фиксация С3b обеспечивает присоединение комплекса антиген-антитело к клеткам, обладающим рецептором этого компонента (рецептором комплемента 1, РК1), — В-лимфоцитам, эритроцитам и фагоцитам (нейтрофилам, моноцитам и макрофагам), что приводит к фагоцитозу.

Без связывания С3 с микроорганизмами нейтрофилы не проявляют фагоцитирующей функции в экспериментах in vitro. Развитие тяжелых гнойных инфекций у больных с дефицитом С3 свидетельствует о неэффективности фагоцитоза и in vivo. Активность С3b зависит от его расщепления фактором I (инактиватором С3b) с образованием iC3b, который, связываясь с рецептором iC3b (РКЗ) на фагоцитах, способствует фагоцитозу. Дальнейшая деградация iC3b фактором I и протеазами приводит к появлению C3dg, а затем и C3d. Последний связывается с РК2 на В-лимфоцитах, играя роль костимулятора индуцируемой антигеном активации В-клеток.

Видео схема классического пути активации комплемента

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Активируют систему комплемента классическим способом следующие факторы

Если возбудитель преодолевает поверхностные барьеры, его встречают факторы второй иммунобиологической линии неспецифических защитных механизмов. Такие защитные механизмы принято делить на гуморальные и клеточные. Комплекс конституциональных механизмов защиты тканей — эволюционно древняя форма организованной защиты — предшественник индуцированных (иммунных) реакций. Подтверждением этому служит факт, что значительная часть конституциональных компонентов защиты индуцибельна и находится в тканях в неактивной форме. Их активацию вызывают различные вещества — медиаторы воспаления. Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют комплемент и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ(табл. 10-2).

Таблица 10-3. Компоненты системы комплемента

Система комплемента. Функции компонентов комплемента

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков (компонентов комплемента), опосредующих воспалительные реакции при участии гранулоцитов и макрофагов (табл. 10-3). Компоненты системы участвуют в реакциях свёртывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга Аг, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы (рис. 10-1). Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембранопов-реждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ-1; табл. 10-4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций.

Таблица 10-2. Основные гуморальные факторы иммунобиологической резистентности организма

Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

Активация комплемента по классическому пути

Активация комплемента по классическому пути комплексами Аг-АТ. Включает поочередное образование всех 9 компонентов (от О до С9). Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (C1, C2. C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (Clq, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой (например, С2), инактивированные компоненты — буквой «i» (например, iC3b). Первоначально с комплексом Аг-АТ взаимодействует О (субкомпоненты Clq, Clr, С Is), затем к ним присоединяются ранние компоненты С4, С2 и СЗ. Они активируют компонент С5, прикрепляющийся к мембране клетки-мишени (бактерии, опухолевые или инфицированные вирусами клетки) и запускающий образование литического комплекса (С5Ь, С6, С7, С8 и С9). Иначе ок называется мембранопоереждающий (мембраноатакующий) комплекс, так как его образование на мембране вызывает разрушение клетки. Примеры микробных продуктов, активирующих систему комплемента по классическому пути, — ДНК и белок А стафилококков.

Рис. 10-1. Активация системы комплемента. Пояснения в тексте.

Источник

Система комплемента: молекулярные основы и клиническое значение

Система комплемента — комплекс белков, постоянно присутствующих в крови, которые выполняют ряд важнейших функций. На данный момент комплекс насчитывает более трех десятков белковых молекул, среди которых основные белки — С1, С2, …, С9, а также ряд белков-регуляторов. Комплемент принято относить к факторам врожденного иммунитета, выполняющим защитную функцию, однако при определенных обстоятельствах сбой работы системы комплемента может стать звеном патогенеза некоторых заболеваний.

Вначале разберем механизмы работы системы комплемента, после чего рассмотрим их клиническое значение.

Активация системы комплемента

Существует три пути активации данной системы: классический, альтернативный и лектиновый. Все они приводят к ключевому событию: формированию С3-конвертазы.

В классическом варианте комплемент активируется через IgG и IgM, которые формируют иммунные комплексы с антигенами. Комплекс С1 (состоящий из q, r и s субъединиц) связывается с Fc-фрагментом иммуноглобулина. Происходит активация C1, комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует C4 и C2. Последние формируют ключевой ферментативный комплекс — С3-конвертазу.

При альтернативном пути активация комплемента происходит без участия антител. Инициируют его поверхностные молекулы микробов и их внеклеточные структуры — например, углеводороды, полисахариды и т. д. С3 в клетках постоянно (даже когда нет активации системы комплемента) претерпевает диссоциацию на С3а и С3b, но в очень малых количествах.

Когда в клетке появляется инициирующий фактор (предположим, это бактерия), С3b связывается с ее поверхностными молекулами. К этому комплексу присоединяются другие молекулы-регуляторы: фактор В, фактор D, пропердин. Так появляется еще одна форма С3-конвертазы.

Лектиновый путь активируется через лектин, связывающий маннозу (фактор врожденного иммунитета — MBL) или группу лектинов Ficolin, которые связывают молекулы на поверхности патогенов — дрожжей, бактерий, паразитов и вирусов. MBL и Ficolin постоянно циркулируют в крови в виде MBL-ассоциированного комплекса (MASP). Когда MASP связывается с вышеназванными молекулами, комплекс претерпевает изменения конформации и активирует уже знакомый путь C4 и C2, что приводит к формированию С3-конвертазы, как и в классическом случае.

Итак, вне зависимости от пути активации различия оканчиваются на формировании ключевого фермента — С3-конвертазы. Последняя расщепляет С3 на два фрагмента: С3а и С3b. Отметим, что С3b выполняет функцию опсонина, С3а — анафилотоксин, способный воздействовать на тучные клетки с высвобождением гистамина.
Однако С3b также способен присоединиться к С3-конвертазе и модифицировать ее, превратив в С5-конвертазу. Этот фермент проделывает то же самое с С5, образуя С5а и С5b. По аналогии, С5а — анафилотоксин, С5b — опсонин.
И снова С5b присоединяется к С5-конвертазе, вовлекая в каскад С6–С9 с формированием т. н. мембраноатакующего комплекса (MAC) [1].
.

Таким образом, систему комплемента можно разделить на три функциональные группы: анафилотоксины, опсонины и мембраноатакующий комплекс — МАС.
.

Анафилотоксины

К ним относятся С3а, С4а и С5а. В целом, их роль сводится к провоспалительному действию, что выражается в повышении проницаемости сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), вазоконстрикции. В нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах анафилотоксины инициируют респираторный взрыв, в базофилах и тучных клетках — высвобождение гистамина. Кроме того, анафилотоксины регулируют синтез эозинофильного катионного белка, адгезию и хемотаксис эозинофилов [2].

В здоровом организме роль анафилотоксинов по большому счету этим и ограничивается. Однако в случае реакций гиперчувствительности данные молекулы могут стать ключевым звеном патогенеза. Одним из наиболее ярких примеров является бронхиальная астма.

Эпителий и гладкомышечные клетки дыхательных путей содержат рецепторы к анафилотоксинам — C3aR и C5aR. При аллергических реакциях происходит активация системы комплемента, который в свою очередь активирует иммунокомпетентные клетки (ИКК), среди которых — нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, дендритные клетки. Последние под влиянием стимула (например, аллергена) способны в свою очередь вновь активировать комплемент — так замыкается порочный круг.

Помимо поддержания системного воспаления, анафилотоксины ответственны и за ремоделирование дыхательных путей. Под их влиянием происходит гиперплазия мерцательного эпителия и гладкомышечных клеток, неоваскуляризация и фиброзирование паренхимы [3,4].

Также анафилотоксины играют важную роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). При сепсисе, когда микробы в больших количествах попадают в кровоток, происходит системная активация цитокинов, хемокинов и, конечно, системы комплемента. Повышение концентрации анафилотоксинов при сепсисе, к слову, считается неблагоприятным прогностическим фактором [5].

В случае с сепсисом и SIRS анафилотоксины становятся звеном патогенеза. Наибольшая роль в данной ситуации принадлежит С5а. Предположительно, избыточный синтез этого белка приводит к дисфункции нейтрофилов, апоптозу лимфоидных клеток, способствует развитию кардиомиопатий, ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности.
В связи с этим постепенно разрабатываются препараты, ингибирующие синтез С5а. На биологических моделях было показано, что блокада данного фактора действительно улучшает прогноз при сепсисе и SIRS [6].

МАС

Данный комплекс может формироваться на поверхности грамотрицательных бактерий и напрямую участвовать в их уничтожении (более всего действие МАС направлено против Neisseria). Описаны также случаи образования МАС на поверхности грамположительных бактерий, паразитов и мембране собственных клеток. Состоит он из последних 5 белков комплемента: С5 — С9.

Специфического рецептора, инициирующего образование комплекса, нет. Белки комплемента адгезируются на наружной поверхности клеточной стенки бактерии, после чего комплекс приобретает ферментативную активность и перфорирует мембрану. Нарушается концентрация ионов и воды — клетка погибает [7].

Недавние исследования показывают, что у МАС имеется и провоспалительное — «сублитическое» — действие. При образовании комплекса на поверхности нейтрофилов или макрофагов происходит локальная утечка провоспалительных медиаторов, а в случае атаки мезангиальных клеток и микроглии — высвобождение цитокинов. Также МАС вызывает образование инфламмасомы путем активации Nod-подобного рецептора [8].

Не допустить образование МАС на собственных клетках помогает рецептор CD59. Генетический дефект CD59 приводит к появлению пароксизмальной ночной гемоглобинурии [7]. А поскольку МАС способен поддерживать системное воспаление, он также вовлекается в патогенез различных воспалительных заболеваний (см. ниже).

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — основная причина слепоты у пациентов старше 50 лет в цивилизованных странах. В макуле (как и во всей сетчатке) происходят дистрофически-дегенеративные процессы, вследствие чего нарушается способность фокусировать свет в определенной точке, в результате исчезает ясность и четкость зрения. Существует две формы ВМД: влажная (быстро прогрессирующая, экссудативная) и сухая (атрофическая форма). Иногда выделяют рубцовую форму, которая скорее является завершающей стадией заболевания.

Одним из ключевых звеньев этиопатогенеза ВМД является дефект фактора комплемента H — одного из основных регуляторов системы комплемента. Функция его заключается в ингибировании С3-конвертазы (если точнее — является кофактором для протеазы, которая осуществляет катализ С3-конвертазы). Существует несколько форм гена фактора Н, один из наиболее известных — Y402H, который существенно повышает риск развития ВМД. Есть и другие, более редкие варианты [9].

В случае влажной формы ВМД происходит неоваскуляризация сетчатки — аномальное разрастание сосудов под действием VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). В опытах было показано, что высвобождение VEGF и неоваскуляризация невозможны без действия MAC [10].

Также в обоих вариантах ВМД важная роль приписывается локальному хроническому воспалению под воздействием системы комплемента. Установлена взаимосвязь между активацией комплемента (особенно по альтернативному пути) и риском развития ВМД [10].

Разумеется, эти данные невозможно было проигнорировать, вследствие чего начали разрабатывать ингибиторы факторов системы комплемента для предотвращения ВМД. На данный момент существуют и моноклональные антитела (анти-фактор D, Экулизумаб), и рекомбинантный фактор Н, и антагонисты различных белков системы комплемента, но пока ни один из них не рекомендован для лечения ВМД [10].

Болезнь Альцгеймера

Воспалительный процесс в нервной ткани сегодня рассматривается как основное патогенетическое звено в развитии БА и других нейродегенеративных заболеваний. Также существуют данные, что прием противовоспалительных препаратов (НПВС) существенно снижает риск развития БА [11].

Однако помимо воспалительных цитокинов, важная роль в развитии локального воспаления принадлежит и системе комплемента. В ликворе пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживается повышенная концентрация С3 в сравнении со здоровыми пациентами. Также активность системы комплемента у пациентов с БА существенно выше [12].

Наследственный ангионевротический отек

НАО — редкое и потенциально фатальное заболевание, этиологическим фактором которого является генетический дефект (НАО 1 типа) или дисфункция (НАО 2 типа) ингибитора С1-компонента комплемента (iС1). В норме iС1 — регулятор, который блокирует весь путь активации системы комплемента. При его дефиците происходит гиперактивация начальных компонентов комплемента, следствием чего является повышение проницаемости сосудов, что приводит к различным отекам.

Проявляется НАО в основном в возрасте после 20 лет отеками конечностей, реже — шеи и лица, которые длятся 1–3, максимум — 7 дней, после чего самостоятельно проходят. Сначала пациент может их даже не замечать, однако со временем частота и выраженность отеков нарастают, может происходить отек слизистой ЖКТ, что проявляется болью, тошнотой, иногда — клиникой острого живота. Наиболее опасен отек гортани, который может сопровождаться асфиксией.

Но ситуация с лечением не так уж и плоха. Ингибитор С1 можно вводить внутривенно для профилактики приступов, для купирования — подкожно [13,14].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПНГ — редкое заболевание, в основе которого лежит клональная экспансия гемопоэтических клеток с мутацией PIGA. Результатом данной мутации является недостаточность ГФИ-заякоренных белков, а именно — CD55 и CD59 (гликозилфосфатидилинозитол или ГФИ-якорь — гликопептид, присоединяющийся к белкам в процессе посттрансляционных модификаций).

Проявляется заболевание гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбофилией.

В норме CD55 ингибирует С9-компонент и предотвращает формирование МАС, а CD59 — ингибирует образование С3-конвертазы и предотвращает протеолиз С3-компонента.

Патогенез начинается с внутрисосудистого гемолиза, который происходит ввиду дефицита CD55. На поверхности эритроцитов с мутацией формируется С3-конвертаза, которая запускает дальнейший синтез МАС. Образование последнего ничего не сдерживает из-за дефекта CD59. МАС перфорирует мембрану эритроцита, и клетка погибает.

Все клинические проявления — гемоглобинурия, анемия (апластическая), тромбоз/эмболия, гастроинтестинальные и неврологические симптомы, так или иначе, являются следствием данного механизма [15,16].

В качестве лечения используется трансплантация гемопоэтических клеток, гемотрансфузии, симптоматическая и поддерживающая терапия. Также достаточно перспективным является использование ингибиторов системы комплемента, например, Экулизумаба (Солириса), который, по данным некоторых публикаций, устраняет все значимые симптомы заболевания [15].

Однако по данным Кохрейна, доказательную базу Экулизумаба нельзя назвать достаточной [17].

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Для АГУС характерными симптомами являются гемолитическая анемия, тромбоцитопения и почечная недостаточность с уремией. Этиологией данного заболевания могут быть различные генетические дефекты регуляторов системы комплемента.

Зачастую это мутация CFH, отвечающего за экспрессию уже знакомого читателю фактора Н. Таких мутаций существует более 80, они могут быть наследственными или спорадическими. Также встречаются мутации генов, ответственных за фактор В, С3-компонент комплемента, тромбомодулин и др. [18].

В лечении АГУС также может быть использован экулизумаб [19], однако и здесь ощущается нехватка доказательной базы. В основном же терапия АГУС осуществляется с помощью гемотрансфузий/плазмообмена, диализа, почечной трансплантации — и снова ни одна из названных процедур не способна избавить пациента от болезни [18]. Таким образом, наиболее перспективна разработка ингибиторов системы комплемента и проведение РКИ с их участием.

Помимо перечисленных заболеваний, система комплемента принимает непосредственное участие в патогенезе аутоиммунных кожных заболеваний [20], воспалительных заболеваний почек [21], разнообразных аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Разработка ингибиторов комплемента уже сегодня является перспективным направлением, а некоторые препараты данной группы (экулизумаб) уже могут применяться в ряде случаев.

Источники:

1. J. V. Sarma and P. A. Ward, ‘The complement system’, Cell Tissue Res., vol. 343, pp. 227–235, 2011.
2. J. Kohl, ‘Anaphylatoxins and infectious and non-infectious inflammatory diseases’, Mol. Immunol., vol. 38, no. 2–3, pp. 175–187, 2001.
3. M. A. Khan, A. M. Assiri, and D. C. Broering, ‘Complement mediators: Key regulators of airway tissue remodeling in asthma’, J. Transl. Med., vol. 13, no. 1, pp. 1–9, 2015.
4. Y. Laumonnier, A. V. Wiese, J. Figge, and C. Karsten, ‘Regulation and function of anaphylatoxins and their receptors in allergic asthma’, Mol. Immunol., vol. 84, pp. 51–56, 2017.
5. C. E. Hack et al., ‘Elevated plasma levels of the anaphylatoxins C3a and C4a are associated with a fatal outcome in sepsis’, Am. J. Med., vol. 86, no. 1 C, pp. 20–26, 1989.
6. R. S. Hotchkiss, L. L. Moldawer, S. M. Opal, K. Reinhart, I. R. Turnbull, and J.-L. Vincent, ‘Sepsis and septic shock’, Nat. Rev. Dis. Prim., vol. 2, no. 16045, pp. 1–47, 2017.
7. C. Bayly-Jones, D. Bubeck, and M. A. Dunstone, ‘The mystery behind membrane insertion: A review of the complement membrane attack complex’, Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci., vol. 372, no. 1726, 2017.
8. B. P. Morgan, ‘The membrane attack complex as an inflammatory trigger’, Immunobiology, vol. 221, no. 6, pp. 747–751, 2016.
9. E. C. Schramm, S. J. Clark, M. P. Triebwasser, S. Raychaudhuri, J. M. Seddon, and J. P. Atkinson, ‘Genetic variants in the complement system predisposing to age-related macular degeneration: A review’, Mol. Immunol., vol. 61, no. 2, pp. 118–125, 2014.
10. R. Troutbeck, S. Al-Qureshi, and R. H. Guymer, ‘Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: A review’, Clin. Exp. Ophthalmol., vol. 40, no. 1, pp. 18–26, 2012.
11. P. L. McGeer, J. Rogers, and E. G. McGeer, ‘Inflammation, antiinflammatory agents, and Alzheimer’s disease: The last 22 years’, Handb. Infect. Alzheimer’s Dis., vol. 54, pp. 11–15, 2017.
12. H. Krance, C. W. Yi, and Z. Huiyan, ‘The complement cascade in Alzheimer ’ s disease : a systematic review and meta-analysis’, Mol. Psychiatry, 2019.
13. K. Bork et al., ‘Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: S1 Guideline of the German Society for Angioedema (Deutsche Gesellschaft für Angioödeme, DGA), German Society for Internal Medicine (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, DGIM), German S’, Allergo J. Int., vol. 28, no. 1, pp. 16–29, 2019.
14. H. Longhurst et al., ‘Prevention of hereditary angioedema attacks with a subcutaneous C1 inhibitor’, N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 12, pp. 1131–1140, 2017.
15. A. Kumar, ‘Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria’, Blood, vol. 124, no. 18, pp. 1462–1470, 2014.
16. C. Parker et al., ‘Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria’, Rev. Transl. Hematol., vol. 106, no. 12, pp. 3699–3709, 2005.
17. A. J. Martí-Carvajal, V. Anand, A. F. Cardona, and I. Solà, ‘Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria’, Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2013, no. 2, 2013.
18. M. Progress, ‘Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome’, N. Engl. J. Med., 2010.
19. C. M. Legendre et al., ‘Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome’, N. Engl. J. Med., vol. 368, no. 23, pp. 2169–2181, 2013.
20. G. Edwards, G. F. H. Diercks, M. A. J. Seelen, B. Horvath, M. B. A. Van Doorn, and J. Damman, ‘Complement activation in autoimmune bullous dermatoses: A comprehensive review’, Front. Immunol., vol. 10, no. JUN, pp. 1–8, 2019.
21. K. Koåcielska-Kasprzak, D. Bartoszek, M. Myszka, M. Åabińska, and M. Klinger, ‘The complement cascade and renal disease’, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz)., vol. 62, no. 1, pp. 47–57, 2014.

Источник